CDD聚光灯采访Paul Humphries,重置治疗方法

2014年4月17日

“作为一家公司,我们都必须具有表型药物发现心态,这意味着我们必须为通过任何调节生理终点的任何隔间(肝脏,CNS等)的任何目标(或工作)准备任何疾病。我不再是一种基于目标的药用化学家,在代谢疾病上工作,我是一种在昼夜症状的调节剂上工作的表型药物发现科学家。这是我职业生涯的一部分令人兴奋,挑战,奖励的一部分,我正在挽救与重置团队合作,在这个新颖的科学领域创造一个新的药物发现路径。”


Paul Humphries.
Paul Humphries.,Ph.D.
Humphries博士是重置治疗剂的化学科学副总裁。此前,他是在代谢疾病领域工作的辉瑞公司的高级首席科学家。虽然在辉瑞公司,汉普里斯博士致力于在四个晚期项目中向美国食品和药物管理局提交的七项调查新药物(IND)。他还负责在早期项目的众多GO / NO决定。汉普里斯博士撰写了超过25篇科学文章和专利各种主题/药物目标,并于2005年获得辉瑞全球兰德成就奖。

在他的辉瑞公司职业生涯中,汉普里斯博士领导或是许多成功项目团队的成员。这些团队在发现和开发具有潜在效用的研究和发展癌症,糖尿病,代谢综合征和骨质疏松症的潜在效用。他收到了他的博士学位。来自英国谢菲尔德大学,并在佛罗里达州立大学进行了博士后研究。


受访者采访了 合作药物发现,Inc。

告诉我关于使用昼夜节律改变疗法的具体挑战。我相信终点和生物标志物必须非常独特。

与基于目标的项目相比,与昼夜节律调制器相比,肯定有更困难的挑战与您的目标被认为不断表达超过24小时。我也认为,即使对于基于目标的项目,大型Pharma也有很多昼夜昼夜科学。例如,许多解毒途径是昼夜节约的,因此根据它们被提出,生理途径是昼夜昼夜昼夜组织,特别是当天服用肿瘤药物的疗效和安全性时,生理途径何时以不同的速率代谢。时计量武力学), ETC。

我们的主要测定(由TOD Steinfeld和Eric Mabery执行)是表型,显然具有自己的挑战,在那里我们利用携带附着在荧光素酶报告的核心钟蛋白的细胞系。第一个挑战是,检验需要4-5天,以监测在更长的时间框架上发生的昼夜节律变化。我们最初用较小的多样化化合物进行高含量的测定,但利用大量化合物的HTS并不是问题。该测定允许我们监测昼夜节律的时期,阶段和幅度,以及我们需要利用一些专有软件来捕获和处理在上传到CDD Vault之前的所有数据。然后,我们可以分析小分子调节器的表型并寻找趋势。

一旦我们鉴定了具有表型的化合物,我们预测将是有用的疾病治疗,(例如,随着人们变老的血清患者的疾病 - 昼夜节律抑制的振幅增强剂),我们可以利用表型测定进行药用化学和以下 SAR.。这并不总是直截了当,但我们的加密色彩调制项目 - 我们已经采取了新的昼夜昼夜修改化合物,从代谢疾病中的动物PoC - 演示了如何重置这一练习。同时,体外生物学组进行靶去卷积,这是与通过表型进行MED CHEM相关的另一个攻击。

一旦我们知道我们的目标,我们显然必须进行将目标与疾病联系起来的研究。目标是昼夜节律,所以我们知道它的表达在24小时内变化,因此我们需要进行研究(由Kerryn McCluskie,Travis Renner和Erik Willis)的研究,这些时间看疗效的时间(计时器学科)。我们也看待我们复合代谢的一天时间以及我们测量的终点的一天时间依赖(例如 ogtt为2型糖尿病)。在与Venn图为三个部分的相交时,难以将这三个信息放在一起。

以上所有内容都是在细胞,组织或啮齿动物中进行的,因此我们需要将此映射到我们对人类(我们的终极患者)中的昼夜节律所了解并相应地调整科学理论。

重置治疗方法已经利用了过去两年来建立一个科学基础,使我们能够克服所有上述挑战,并将其煮沸到可管理的,工业化和可重复的关键路径中。该平台是发动机,它产生我们所有项目的所有项目,可以解决昼夜活动的多种疾病(例如心血管,代谢,癌症和CNS疾病)。

你的SAB有一些聪明的思想。如何重置有效地获得最大的最多?

重置SAB上的每个人都在2008年发生的原始智库上。重置已经利用了他们所有实验室的技术和科学,因此自开始以来,我们一直与他们联系,以便设置在我们自己的实验室中的科学,以及他们的工业化。我们已将多个重置员工发送到他们的实验室,以获得科学讨论和暴露于探索分子钟和各种疾病病理之间的联系的前沿。我们每年有两个SAB会议,这是另一个涉及其公共专业知识的机会,我们也有不断的电子邮件联系,以便提供更新。这支球队不仅仅是一篇论文的名称,而是重置的一部分,并且肯定是我们的科学优势的一部分,与其他人希望进入昼夜毒品发现空间。

您的代谢程序靶向肝脏中肝脏和您的鼻炎患者中的Cryptochromes。这些都与昼夜节律有关,但治疗方面非常不同。您如何管理两个非常不同,但类似的治疗区域?

来自辉瑞的辉瑞,许多代谢疾病疾病专业知识,旨在旨在昼夜周系的昼夜周边调制的哭泣项目对我来说非常自然。 Narcolepsy的orexin项目是一个超出了我的舒适区,所以当我第一次在2010年首次加入重置时,我花了很多时间沉浸在CNS药物发现空间中。作为一家公司,我们都必须拥有一个表型药物发现心态,这意味着我们必须为任何目标做好准备,或者在未知的目标上工作,其通过任何隔室(肝脏,CNS等)来调节任何疾病的生理终点。我不再是一种基于目标的药用化学家,在代谢疾病上工作,我是一种在昼夜症状的调节剂上工作的表型药物发现科学家。这是我职业生涯的一部分令人兴奋,挑战,奖励的一部分,我正在挽救与重置团队合作,在这个新颖的科学领域创造一个新的药物发现路径。

 

什么是重置治疗学的最终目标?我正在考虑较为艰巨的目标,而Bhags(大毛茸茸的大胆目标)长期历史?

我们最初的目标是采取创始人’/SAB members’技术和工业化。我们意识到并非所有学术科学都在产业环境中可重复,因此这是一个重要的初始目标。在此之后,我们真的不得不获得核心节奏平台可以产生昼夜节律平台的概念证明,该平台可以在临床前动物模型中治疗疾病的小分子调节剂。在第4季度,我们设法利用了一种加密调节剂来改善四种不同的啮齿动物模型中2型糖尿病的症状。我们的创始人之一也发表在加密色谱和糖皮质激素受体之间的联系上,因此我们也很兴奋到最近在库欣综合征的动物模型中获得PoC(孤儿病,具有大未满足的医疗需求的孤儿疾病)。

前进,我们希望利用平台来生成针对小型昼夜节律目标的多个小分子节奏改性剂(类似于如何 癫痫 在其表观遗传平台上执行)。随着各种疾病的时钟目标和节奏性失调的文献继续扩大,我们的长期目标是能够与平台“击中顶部装备”并将多个昼夜疗法带入诊所。

我认为我们的BHAG目标是找到多个合作伙伴,以便在外围和中央昼夜节律机制上工作。长期的疾病列表与昼夜活动(互惠关系)有关,我们希望发现“规范化”在身体中的昼夜节律“规范化”的小分子化合物,以便重新同步恢复正常。这种类型的疗法应证明是最大的有效性,对多种疾病的最小副作用。

您有计划完成这些目标的计划,CDD金库如何适应?

为了实现上述目标,我们真正需要建立我们的体外生物学组,以便能够对多个表型化合物进行解构,以并行地解构靶。一旦目标被解碳,该组也将产生与将小分子表型链接的初级和次要测定,并靶向感兴趣的疾病的各个方面,特别是涉及与疾病相关的节奏违规性。这显然是时间和劳动密集型。

CDD保险库符合我们的计​​划作为重置的关键中央数据集线器。每种表型化合物都可能绽放到自己的项目中。使用CDD将所有这些数据分为不同的区域,为涉及的各方的不同权限将是以有效的方式执行这些项目的关键。

你如何使用CDD拱顶?为什么?

除了前面提到的内容,我们使用CDD Vault的方式是BPN项目的方式是CDD优势的最佳示例。 Orexin Narclepsy项目由NIH BPN Grant资助,这涉及多个地理上独特的人在科学上合作。复位表现了所有体外和体内生物学实验,AMRI进行所有化学和体外Adme和Southern Research / Sri执行所有体内PK。添加到该方面,您还有NIH员工和NIH顾问,所有这些团体都位于美国的不同地方。有一个拱顶,其中多个人可以上传,分享和讨论数据至关重要! CDD与SharePoint一起允许设计团队分析数据,共享想法并每两周进行清晰的决策 - 合成循环,筛选和设计的合理时间框架。手动更新Excel电子表格和通过电子邮件发送的日子已经一去不复返了… thankfully!

你喜欢与CDD一起使用什么?什么’擅长,未来可能会变得更好吗?

CDD作为其软件是合作!我不断被要求提供反馈和潜在的新功能,我希望看到添加(短期和长期)。我喜欢看到的能力 剂量反应曲线 在SAR表中。我喜欢能够分离项目并与不同的项目共享数据的分享数据。我喜欢用户友好,可定制的是,意味着科学家可以花时间做科学,而不是上传/策划数据。我非常喜欢多次更新定期发生,而不是等待这些大型更新的长时间。 Barry,Kellan,Sylvia和Anna一直是面向巨大的客户员工,不断解决问题,并以专业和高效的方式提供解决方案。他们了解我们的业务,了解时间是我们能够为迫切需要帮助的患者带来小说疗法的本质。我知道有许多CDD员工,其名称我不知道,但我通过这么高的软件来说,我认识到他们。

保持优秀和努力!

我有几件事’d将来喜欢查看添加到CDD保险库:

  • 能够生成用户定义的公式,以便能够生成选择性,Lipe等的列。
  • 能够能够以SAR表以外的格式查看数据,以便我可以在CDD Vault中执行当前需要多个不同软件的所有信息。
  • 生成虚拟化合物,并在真实化合物旁边的SAR表中查看它们。

 

你最难忘的互动是什么?’ve是另一个灿烂的科学家?为什么?

我有许多与辉煌的科学家互动的互动,但我一直发现最有价值的互动,以便在我是一个高效的团队的一部分。他们倾向于成为不是太大而不是太小的团队,由开放,积极和合作的人组成。每个人都互相喂养,以改善彼此的想法,并产生高质量的科学,以快速的速度发生。

在您的职业生涯中讨论“Ah-Ha”的科学时刻?

在辉瑞项目上工作时,我有几个“AH-HA”时刻,但我认为最大的是在加入重置后。一旦我理解昼夜节律,以及它如何影响甚至基于目标的药物发现,我回到了我的大制药职业生涯中,并希望我想到我认为昼夜科学(i)考虑到我的化合物的代谢; (ii)给药我的化合物(计时医科学); (iii)我的目标是差别表达超过24小时,如果它以昼夜方式影响其他下游目标。

在您自己的研究之外(它可以是竞争对手或不相关的群体),最令人迷人的发展或研究你’最近见过(理想情况下,研究人员社区非常感兴趣的东西)?

坚持物质兴趣重置的东西,我认为我们有两个主要领域为我们:

(i)疫苗安全监测系统有效地检测到接受AS03辅助A(H1N1)大流行疫苗(Pandemrix)的受试者中鼻腔肝病的患病率增加。感染野生A(H1N1)大流行性流感病毒感染的非接种疫苗受试者增加病例的报告表明了病毒抗原在疾病发展中的作用。这是一个不幸的不良事件,影响欧洲的大量人民,增加这种衰弱疾病的患病率。

(ii)昼夜钟表在行为,生理学和新陈代谢的内部循环中保持周期性。在哺乳动物中,昼夜代谢系统的集成优化了光/暗循环的能量收集和利用。钟基因的破坏最近与睡眠障碍以及心细素疾病的发展有关。相反,异常营养信令会影响行为的昼夜节律。这个地区的文献在过去的5年里爆炸到了我们不能再忽视了药物发现中节奏和疾病之间的联系的程度。最近的评论:赌博,K.L. 等等。暴击。 Rev. Biochem。摩尔。 BIOL。 2013, 48, 317.


此博客由CDD Vault社区成员创作。 CDD Vault是一个托管的 药物发现信息学 安全地管理私人和外部生物和化学数据的平台。它提供核心功能,包括 化学注册, 结构活动关系, 化学库存, 和 电子实验室笔记本 capabilities!

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