CDD Spotlight采访Thale Jarvis,Crestone Inc.

2014年10月23日

“人们有时将其称为毒品狩猎。它从早期发现开始,发现有趣的复合文库和筛选的击中,其次是大量的药物化学,微生物和生化表征和临床前测试。一旦您拥有Ind候选人,焦点将扩展到包括过程化学和毒理学测试。这是在你考虑人类临床试验之前。这是一个漫长的过程,但充实的吸引力。你必须平衡与现实主义的乐观主义。它需要很棒的团队合作;为了成功,您的团队必须聪明,顽强,幸运的措施。”


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Thale Jarvis,Ph.D.

研究副总裁&Crestone,Inc。的发展

贾维斯博士是联合创始人兼河事副总裁&d在岭。她带来了22年的生物制药药物发现和发展经验,是40个出版物的共同作者和十几项专利。贾维斯博士担任主要调查员,支持在岭底的临床前药物发现,并作为奈西的科学联络,同期CRS3123的临床研究进行治疗 Clostridium艰难术 感染。从2009年到2012年,Jarvis博士在Somalogic担任技术开发总监(兼职),并引导了结构生物学计划,以表征具有多样化的治疗和诊断应用的修饰的DNA适体。在加入Somalogic之前,Jarvis博士是副副本(2002-2008)的生物化学高级总监,在那里她在多种抗菌药物发现项目中发挥了不可或缺的作用,并为IND和NDA监管申请做出了贡献。她的小组负责高通量靶向抗菌药物的筛查,以及酶抑制剂的结构和机械表征。 2000年初,贾维斯博士共同创立了影响生物科学,她曾担任vp r&D,专注于哺乳动物细胞培养系统中的目标验证。在遭到影响之前,她曾担任核苷核苷药物,Inc。(RPI)的生物学助理主任及其分拆,atugen美国。在RPI,贾维斯博士LED发现核苷酸核苷酸治疗的核科学,关节炎,心血管疾病和病毒学领域的发现努力,导致了两项方案,进入临床发展。她还担任项目负责人和企业合作伙伴的几个项目的科学联络。在Atugen,她开创了Atugen的Genebloc的发展 TM值 基因表达具体调节技术,并实施了验证各种人肿瘤细胞系中肿瘤学靶标的高通量筛选策略。作为Synergen(1992-1993)的研究科学家,贾维斯博士在炎症疾病的基于工程蛋白质的治疗方法上工作。贾维斯博士目前是西雅图结构基因组学中心的传染病的顾问。 Jarvis博士在曼德州北部的Carleton College中获得了BA学位,以Carleton学院的化学区分。她在俄勒冈大学获得了化学博士学位,她的博士工作侧重于噬菌体DNA复制的机制。


受访者采访了 合作药物发现,Inc。

 

是什么使得 C.艰难岩 请原谅双关语,但我无法抗拒,这么难?

它在20世纪30年代发现了来自丹佛(Hall和O'Toole,AM J Dist Child的几个微生物学家。1935; 49(2):390-402),他正在研究新生婴儿的肠道细菌。他们命名为它“芽孢杆菌差异 “因为在实验室中孤立和生长很难。这个名字后来更改为 Clostridium艰难术。这是一种难以治疗的病原体的一个恰当的名称。

 

我们什么都知道了 C.艰难岩 在广谱抗生素之后赢得比赛来填充肠道轨道?我们是否知道化合物如何选择性地击中 C.艰难岩 ,或者只是一种观察来自表型筛查的差异活性,稍后我们将理解它是如何工作的?

C.艰难岩 产生孢子生存抗生素治疗的孢子。当用广谱抗生素治疗一个人时,它会擦除​​肠道中的所有正常细菌  C.艰难岩 孢子春天进入行动–发芽和传播感染。没有正常(友好)细菌的竞争, C.艰难岩 过度整整,会导致严重的腹泻甚至死亡。许多抗生素是非常广泛的频谱,因此没有选择性 C.艰难岩 。这包括万古霉素,这是批准治疗的药物之一  C.艰难岩 感染(CDI)。我们认为,对CDI进行更好的治疗方法是开发更窄的抗生素抗生素,更具选择性 C.艰难岩 .

抗生素的选择性(光谱)由若干因素确定,包括药物靶是否存在于细菌种类中,药物是否能够穿透细菌细胞壁,以及药物是否受到排出(被泵出)细菌)。我们正在开发CRS3123以治疗CDI。 CRS3123 stop C.艰难岩 通过阻断特定酶,METRS来生长,这对于蛋白质合成至关重要。事实证明,大多数正常肠细菌具有不同形式的METR,其不易受到CRS3123抑制的。因此,CRS3123的微生物选择性是不同细菌中靶酶差异的直接结果–因此,从某种意义上说,我们正在利用这种偶然性。

 

在Crestone,你设法同时推进了临床前和临床项目,你是如何完成的? CDD保险库 如何帮助您更具成本效益地运行这些项目?

我们的临床计划已从Niaid Dissoce of Microbiology和传染病的巨大支持中受益。他们赞助了IND并管理了I阶段临床研究,使CDI治疗的有希望的策略在一次难以提高早期抗生素药物开发计划的投资资金时期进入临床发展。

(编辑’注:最近在CDD 10周年社区会议上展出的微生物学和传染病的NIAID分裂。看看 介绍 幻灯片有关确保资金的更多信息。)

我们的其他主要计划是一个临床前舞台项目,还通过小型企业创新研究(SBIR)授予计划接受了关键支持。该计划涉及药用化学铅优化新型DNA聚合酶抑制剂,这些抑制剂对革兰氏阳性细菌有效。

CDD保险库 是一个真正的阶段领先优化工具,允许我们快速,轻松地存储和检索化学结构和相关数据。它是如此强大,但尚未如此友好。我们过去使用了其他数据库平台,但这些数据库是一家小公司的成本抑制。此外,它们的使用非常复杂,这意味着有价值的时间在专业培训上花费,以便小组内的一些研究人员甚至可以使用它们。 CDD平台非常直观,并允许我们在指尖处保持大量数据。

 

在CDD,我们正在合作,通过我们的合作与抗菌社区中的NIAID,BMGF,MM4TB和其他人合作开展结核病。你最近开始在靶向未经恐怖分子的项目上工作。他们如何与TB类似或不同?他们为什么重要?

Nontuberous的分枝杆菌(NTM)有时被称为环境分枝杆菌,因为这些细菌在湿土壤和河流系统中普遍存在;与人的结核病(TB)不同,该结核病(TB)从人传播,NTM感染来自暴露于环境中存在的病原体,并导致免疫受损患者的肺或皮肤感染。 NTM感染的发病率升高。虽然TB在全球范围内更为普遍,但在美国现在有更多的NTM案例比TB更多。很遗憾, 治疗剂 开发治疗TB感染通常缺乏针对NTM的活性和NTM的治疗方案严重限制。虽然TB一直是广泛的药物发现努力的主题,但几乎没有专门针对NTM的抗微生物药物发现程序。因此,NTM构成了一个独特而低于资源的治疗挑战。

 

您已经能够识别针对所有临床相关的革兰氏阳性病原体的化合物?无论您的化合物的行动的发现或机制如何,您能分享一些有趣的东西吗?

我们在优化抑制POLC的化合物中进行了一个活跃的程序,该化合物在革兰氏阳性生物中的复制DNA聚合酶。它是抗菌剂的新靶,这意味着没有预先存在的耐抗性。因此,我们的化合物对所有临床相关的革兰氏阳性病原体(包括甲氧西林)的活性证明了活性 金黄色葡萄球菌 (MRSA),万古霉素抗性肠球菌(VRE)和青霉素抗性 肺炎链球菌肺炎 (PRSP)以及生物虫病原体如炭疽病。我们的化合物以3路复合物结合POLC和DNA,可防止进一步DNA合成。停滞复制复杂触发细胞死亡,因此化合物是杀菌剂。

我们发现这一系列的讽刺意味着。我们首先筛选了一种小型化合物,用于抑制细菌DNA聚合酶全酶,并且能够鉴定许多抑制剂,但没有证明是适合作为治疗剂的进一步发展。简而言之,我们空手而归。然后,我们在同一文库上进行了全细胞筛选,并发现了三种相关的化合物,其杀菌针对革兰氏阳性细菌。目标识别研究使我们右键恢复到DNA复制,我们能够明确表现出POLC是目标。在回顾下,我们意识到我们的酶筛查测定对于拾取所有相关抑制剂并不完全敏感。特别是,它没有朝向检测与核苷酸三磷酸竞争激烈的抑制剂(如本系列的情况)。事实证明,POLC是展示高“目标漏洞”的目标之一。也就是说,即使在酶水平上的适度抑制也转化为对细胞活力的显着影响。

 

您提到的三个项目中的每一个的最终目标(适度和更容易)是什么?结束的手段是什么? 

对于所有三个项目来说,目标是相同的:我们正在努力开发新的救生疗法,以打击严重的细菌感染,包括由抗生素抗性细菌引起的那些。

人们有时将其称为毒品狩猎。它从早期发现开始,发现有趣的复合文库和筛选的击中,其次是大量的药物化学,微生物和生化表征和临床前测试。一旦您拥有Ind候选人,焦点将扩展到包括过程化学和毒理学测试。这是在你考虑人类临床试验之前。这是一个漫长的过程,但充实的吸引力。你必须平衡与现实主义的乐观主义。它需要很棒的团队合作;为了成功,您的团队必须聪明,顽强,幸运的措施。

 

你发现什么新技术特别有趣?

我是晶体学的忠实粉丝,并参加了几个与祖母绿生物结构的迷人合作导致了药物 - 目标共晶结构...一张图片胜过千言万语!虽然晶体学本身并不是新的,但最近有一些最近的技术和战略性进展,这极大地加速了该过程,扩大了易行目标的范围。

在完全单独的票据中,我一直涉及基因组的协会研究(GWAS)。这是肯定不是我的领域,但我在新兴信息之后享受了关于遗传和疾病易感性之间的关系。这是个性化医学的第一步之一。

 

在使用CDD Vault之前,您是如何管理数据的或协作的? 为什么你选择CDD Vault,你现在如何使用它?

我们在以前的公司中使用了活动基地,但是当我们开始在没有经济实惠的选择时开始的。直到我们开始使用CDD,我们基本上将信息存储在Excel文件中,这具有非常有限的搜索选项。我们选择了CDD Vault基于受信任的同事的建议。

我们使用CDD Vault作为主数据库,用于存储复合结构和所有相关数据。我们尝试尽可能多地上传数据,以便最大化搜索可能性。我们还附上​​相关报告,以便搜索结果可能导致更深入的信息。由于项目变得更大,除非您拥有像CDD等工具,否则这太容易失去了追踪’s Vault.

 

你能分享你喜欢CDD保险库的前2-3件事吗?你希望我们接下来拍摄CDD保险库平台吗?

我特别喜欢能够做子结构和相关的复合搜索。我还经常进行多参数搜索,例如搜索显示特定水平的微生物或酶抑制的化合物,并将其与蛋白质结合,代谢稳定性或溶解度的另一个参数组合。我也喜欢最近的改善 我知道了 50 curve fitting 使其更易于修复或浮动上限和下边界。

有更多的图形功能将很好–绘制一个实验值的能力与另一个实验值相比(即使是3D?)并能够点击数据点并提取复合信息。

 

多年来,您可以与CDD作为公司的互动分享有点吗?

当我们第一次来到CDD时,我们的主要项目有超过一千种化合物,每个化合物都有数十个终点。上传此数量的数据,维护完整性是一项重大任务。 CDD的工作人员真的知道他们的产品,并花了时间来通过启动过程走。从那以后,每当我们遇到一个问题时,CDD一直迅速响应解决方案。

 

除CDD Vault外,您还用于您的研究吗?

我们对化合物的微生物和酶活性试验进行了大量的基于板的测定,通常使用荧光或比色终点。它只是一种以受控,一致的方式生成很多有价值的数据的有效方法......和活动数据是“SAR”中的“A”,对吧?还有其他重要的测定,我们目前不能在房子里进行,因为我们没有必要的设备或设施 - 代谢稳定性或 in-vivo. 测试。我们为这些研究使用特色CRO。

 

什么是令人难忘的互动你’vers是一个灿烂的科学家?

多年来,我有幸与一些梦幻般的科学家合作。我的博士学位。论文顾问Peter Von Hippel博士,是一个精彩的导师和灵感。他特别擅长分析来自基本生物物理观点的生物问题,这通常提供令人惊讶的机制见解。看似复杂的大分子相互作用可以基于相当简单的潜在力量来合理化。皮特总是主张使用“冬季剃刀”(赞成最简单的解释数据的理论),并且喜欢说“生物系统在不稳定的边缘上缠绕”,这意味着如果生物大分子在存在的情况下,生物大分子不会有效深度潜在的能量阱(即,热力学稳定性高的状态)。换句话说,动态的响应性生物系统要求输入的小变化可能导致实质性后果。一个例子是对单个磷酸化事件可能导致的信号转导的深刻影响。

 

您如何在您的小组内协同工作?谈谈与他人的合作–什么效果好,可能更好?

团队工作对于我们项目的成功完全是必不可少的。因为我们是一家小公司,每个人都习惯于在需要的任何地方投球,这有助于让事情顺利地运行。我们有常规团队会议,但诚实的是很多关键沟通刚刚在实验室或午餐桌上正式发生。与外部合作,它真的有助于从面对面的讨论开始。在进行个人连接之后,我们使用电子邮件和电话会议电话来留在项目细节之上。

 

您如何成功和可重复安全地为您的项目提供赠款资金?什么是关键?你从过程中学到了什么(来自作家和审查员的角度来看)?

我们所有的项目都受益于强大的支持数据,有助于解决成功的可行性和可能性。在授权申请中,阐明您的项目如何解决未满足的医疗需求。患有细菌感染,抗性的出现和增加的毒力对医学界持续挑战,因此很容易做出重要意义。审稿人还希望看到您已经彻底分析了您的策略中的潜在陷阱,并且您拥有克服问题的替代策略。

 

谈谈一个啊-HA科学时刻?我有一个项目,我试图识别其中一个基本的DNA复制蛋白 假单胞菌铜绿假单胞菌 (J Biol Chem。2005 280:40465)。基于对其他细菌种类的同源性,它不明显,我们通过功能测定引导的典型蛋白质纯化来分离天然DNA聚合酶复合物。这给了我们缺失蛋白质的热门前景,我们通过肽质量指纹识别为与PA基因组序列的“假想蛋白”匹配。唯一的问题是,本地蛋白太大了,不能被公布的ORF序列解释。为了缩短一个长话,事实证明,神秘蛋白有一个非规范的翻译启动网站,从上游Uug而不是8月开始。数据在脸上盯着我们,但我们不得不在盒子外面思考来理解它–这绝对是“Ah-Ha”的时刻。

 

在您自己的研究之外,最令人迷人的发展或研究你’ve recently seen?

当首先测序人类基因组(不那么很久以前),令人惊讶的发现之一是,基因组的巨大百分比没有蛋白质代码,因此似乎是“垃圾”。出现了什么,介绍约翰等科学家的见解 Mattick(Embo报告,21:986,2001) 是对不同非编码RNA的无数的巨大研究领域。未编码RNA在生物系统中的重要性无法低估,并且这种新生物学领域的阐明已经挑战了教条,直到最近才被牢固地接受。对于30年前的启示录,即在时间上和不同的细胞类型之间实际调节mRNA表达,这是一个让人想起。遵循这种新生的研究是令人着迷的,并反思我们集体试图解决的生物拼图游戏的巨大。

 

您可以在勒索之前分享您的行业经验以及您所吸取的内容以及如何帮助?

我的作品一直专注于开发治疗方法,但偶数和疾病地区的变化都是多种多样的。我已经完成了蛋白质,寡核苷酸和小分子药物发现。我在工业中的第一职位在Synergen的蛋白质化学家工作,试图改变细胞因子,使受体拮抗剂用于治疗各种炎症病症。然后我去核酶制药,这是基于发现的 汤姆大师催化RNA。作为用于降低RNA表达的平台技术,它提供了在几乎任何治疗区域内解决各种目标的机会。我在心血管疾病,关节炎,癌症和传染病的项目上工作。在优化核酶的过程中,我们实际上发现了做出更好的反义寡核苷酸的方法,并且该公司最终将焦点(和名称)更改为siRNA。围绕人类基因组序列发表的时间,我共同创立了一个名为影响生物科学的一家令人兴奋的功能基因组学公司,该公司在各种哺乳动物细胞培养模型中开发了基于反义的基因敲低的表型作用数据库。然而,这是一个艰难的商业模式,所以我最终转向了其他机会。这包括在Somalogic的工作,研究Aptamers的诊断应用。 2002年,我在副系院中占据了抗菌剂的小分子药物发现。克莱托尼的课程都脱离了副本的临床前发现努力,并受益于通过临床和监管的早期阶段发现的团队的丰富经验。我们很幸运能够在复制品中停止其抗菌发现活动后授权程序。

 

同样,您可以分享您的形成教育经验,以及您的不同经验影响了您的工作职业生涯吗?

最初我想成为一名兽医。我参加了Carleton学院作为本科,因为没有“预兽医”专业,满足许多兽医学校入学要求的逻辑选择是在化学中的主要选择。 Carleton有一个优秀的化学系,沿着我所迷恋的方式,我最终进入毕业生而不是兽医学校。我参加了俄勒冈大学的研究生院,赢得了我的博士学位。在化学与冯·河ppel博士中,在噬菌体T4中的DNA复制的研究机制。我们的实验室是分子生物学研究所的一部分,这是一个培训的美妙地点。俄勒冈州的刺激但学院环境证实了这一概念,即可以在具有协作,尊重和乐趣的氛围中做出伟大的科学。我在科罗拉多大学卡拉基尔克德博士的实验室中做了我的博士奖学金,专注于RNA病毒重组机制。虽然我的后续行业经历(见上文)已经跨越了许多不同的治疗区域,但我目前在裂缝(研究DNA聚合酶抑制剂作为抗菌剂)的工作使我带回了我的科学根源,这都是毕业生的学习DNA复制和作为研究传染病的博士后。


此博客由CDD Vault社区成员创作。 CDD Vault是一个托管的 药物发现信息学 安全地管理私人和外部生物和化学数据的平台。它提供核心功能,包括 化学注册, 结构活动关系, 化学库存 , 和 电子实验室笔记本 capabilities!

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