詹姆斯麦克罗博士,UCSF

2011年3月29日

吉姆麦克托

博士詹姆斯·麦克罗斯,博士是加州大学旧金山(UCSF)的Sandler Discovery Centr of Dails Discovery和研究事务副主席副主席。他的小组利用来自各种学科的技术,为诊所小径开发寄生虫被忽视的疾病的新药。作为CDD.’麦克罗博士首次主要客户在我们的早期引导我们并向我们介绍了盖茨基金会,使他完善了我们的第一个CDD聚光灯。

“我觉得现在的挑战,你’暗示,将更好地协调世界各地的群体的努力。”

采访Barry Bunin,Phd,Ceo,Carborative Discopdy,Inc。

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巴里布恩
我的第一个问题只是某人的谁’一个MD对此感兴趣并决定做研究,因为实际上我的家人都是MDS。我的爸爸’S家庭医生练习医生,我的爷爷,我的叔叔,甚至我的兄弟在洛杉矶有一个免费的诊所’重新看到患者和你’重新做研究所以......

吉姆麦克托
是的。

巴里布恩
I’只是奇怪的好奇是如何成为你的。

吉姆麦克托
当然。好吧,我们可以在那里开始’很容易回答,因为那里’实际上是故事。其实我也有博士学位,但我’m不是md-phd。我先在UCSD的生物化学中去了研究生院,以获得我的博士学位,我的论文项目是肽化学,所以我真的是一个生物弯曲的化学家。在研究生院之后,我打算在X射线晶体学中进行博士后奖学金–但由于各种原因,主要是因为我大多数人对将生物化学和结构生物学技术应用于人类健康和疾病的问题,我谈到了医学院,以获得更广泛的临床问题和人类疾病的视角。所以我做了奇怪的事情而不是做邮局,我去了医学院得到了我的硕士学位。所以我真的不是一个博士,我真的是一位博士学位的科学家。当我去医学院时,我的目的是尽快回到实验室–但在我完成医学院之后,我的医学校长说,“不,社会刚刚投入了你的医学教育所有这笔钱,你需要做医学的研究生培训,”所以我在内科做了实习,我在病理学中做了居住。我在传染病的居住期间做了一些选修工作,这是我对该地区感兴趣的原因之一。然后遵循我的病理居住,我终于回到了Zena Werb的Postdoc,在UCSF上致力于蛋白酶生物化学和细胞生物学。所以为什么我的答案’m陷入研究实际上非常容易,那’s where I began.

巴里布恩
有趣的。我读了一个 纽约时报与您采访 一段时间后,它提到了你’D做了一些癌症研究,所以我熟悉肽化学和传染病的专业知识。一世’M也有兴趣听到你最初在ucsf等真正尊重的学校获得任期。您自己的研究在哪里开始于今天的位置?

吉姆麦克托
虽然我是我用Zena做我的博士后我正在研究蛋白酶生物化学。她的实验室重点是蛋白酶在巨噬细胞功能和先天免疫中的作用,如何巨噬细胞穿过组织,如何级材料 吞噬糖尿糖,等等。虽然我正在研究这些项目,但我去了寄生学家给出的研讨会’在湾区非常熟悉,实际上是在国际上的。他的名字是唐河畔。他是一名流行病学家,在非洲在寄生虫疾病中工作了很多,我只是被他的讲座震惊了。他是一个真正的恒星发言者,但他也谈到了这种有机体,它通过你的皮肤右转,然后在你的血液中进入,然后在这里发展,在这里,我一直在看单一细胞如何通过皮肤迁移,他说,“Well there’这种有千粒细胞的这种生物,它可以通过皮肤右转,”而且我想:嗯,声音像蛋白酶必须参与其中,这样’当我迷上了寄生虫蛋白酶的东西时。因此,当我完成我的博士后,我开始致力于血吸虫寄生虫如何穿过皮肤,这是一个最初的兴趣,并且仍然是我实验室的兴趣。反过来发展成寄生虫感染和寄生虫病的发病机制。沿途,它的癌症一方是因为我在蛋白酶上做了很多工作,因为肿瘤细胞以及对肿瘤的炎症细胞反应,产生了许多蛋白水解活性,允许肿瘤入侵和转移。我继续成为Zena,Lisa Coussens,Charlie Craik,来自Stanford的Matt Bogyo的Zena,以及来自伯克利的Jon Ellman,看看蛋白酶在癌症中的作用。在寄生生物使用蛋白酶使用寄生物之间实际上有一些有趣的相似之处,或者从其宿主和肿瘤细胞侵袭周围组织和转移的营养物质。

巴里布恩
所以在这方面– –您当前的聚焦区域与寄生虫病,什么’s changed and what’S在您自己的团队中演变’随着时间的推移,以及整个领域的研究也许在那里’s some parallels…

吉姆麦克托
是的,首先采取当地的东西,我的初步兴趣是寄生感染的基本生物学–宿主入侵,居住在宿主中,收购营养素,厌恶宿主免疫应答–正如我所说,我的重点主要是蛋白酶在这些活动中的作用。但沿途,我们开始从看血吸虫寄生虫的其他主要被忽视的疾病,这些寄生虫造成的疾病,这些寄生虫在全球范围内影响了数亿人,但是如果对其的任何商业兴趣很少制药行业是因为这些是穷人和世界各地的疾病。本组中包含的疾病是非洲锥虫等单细胞生物引起的;拉丁美洲的Chagas病,Leishmaniasis,这几乎是热带世界的几乎;疟疾,疟疾疾病,疟疾。所以我们的重点,我们的兴趣是蛋白酶在这些不同疾病中的作用。但特别是我们开始看看由单细胞触发体引起的粘胶疾病,该生物体的主要蛋白酶被视为可利用的药物目标。使用我的医学背景,很明显,目前对Chagas病的治疗不足,主要是由于目前的药物副作用严重影响,他们必须服用60-120天!因此,一个思想的核心开始是:嘿,也许我们至少可以通过针对这种蛋白酶来治疗粘性疾病的药物的新方向。因此在20世纪80年代末/ 20世纪90年代初开始,我汇集了一群来自UCSF和外部的研究人员,他涵盖了一些不同的地区,从Ucsf和Bill Roush在Ucsf和Bill Roush(那个时候是在大学印第安纳州),计算机的药物设计与Fred Cohen和Tack Kuntz(最近的Brian Shoichet),以及Charlie Craik的蛋白酶化学,以及与Phil Rosenthal的寄生虫学。本集团开始询问具体问题:我们可以鉴定可能导致药物的蛋白酶抑制剂吗?这项工作主要由NIH支持。然后在2002年,我在当地研讨会上展示了一些这项工作,我接近了 草本和马里昂桑德勒 谁有基础,谁评论了,“我们认为你是什么’再做只是我们认为重要的研究。”并缩短了一个长话,他们向大学提供了一个很大的持续礼物来开始什么’S现在称为Sandler Discover Center。该中心的使命是扩大我们在真正的药物发现和开发管道中的表现。虽然这是大的研究挑战,但我们觉得我们能做的事情,这是我们研究的逻辑演变。我们现在所做的很多人都针对药物发现和发展。由于他们的礼物,也持续来自NIH的支持(最近 盖茨基金会), 我们’能够从工业带来人们到UCSF的人,以促进药物开发过程。行业是专业知识所在的地方,因此UCSF的中心现在是学术专业知识和工业专业知识之间的融合。

巴里布恩
谢谢你。因此,只需向CDD转向CDD,您如何在CDD之前使用数据和合作,以及您的实验室为什么采用CDD;什么’这是那里的价值吗?

吉姆麦克托
右,最初,当我们开始寻找药物发现和发展的潜在目标时,我们的重点主要是在一种靶标,半胱氨酸蛋白酶。当时,十年或以前,从任何来源获得的抑制剂的数量,无论是学术还是生物技术都非常有限,特别是如果我们把这些标准放在这些标准上,这些都必须是抑制剂 ’刚刚击中酶,但也可用于组织培养,可用于动物模型,具有良好的溶解性;合理的药代动力学和安全性,有不好塞’很多。因此,最初是我们收集的数据是我们中的任何人都会记住过去六个月我们在过去六个月内测试过的东西。那里没有’需要数据库。但在过去的十年中,我们的努力升高,我们搬入了其他疾病区域,因为我们开发了高通量筛查测定,我们可以将HTS / HCS微量滴定形式的化合物筛选出生物化学目标或实际寄生虫,所以数据的数量出于那些扩展的屏幕超出了任何个人都能记住的任何事情。它真的需要一个可搜索的数据库,并且易于进入数据’我们开始与CDD接口时 因为你们究竟有我们需要的东西 (斜体添加)。这是我们从学术集团的学术集团的学术联盟转换为一群生物技术融合的一部分’更像是公司的更多工作。我们需要一个“工业强度”数据库。

巴里布恩
伟大的。我稍后会回到CDD。在研究方面,它’在你自己的实验室内和所有这些合作者,你提到了账单roush,我’D实际上与Celera的Jim Palmer一起工作,其中一个亚乙烯基砜被发现,但我’M只是在普通的日常结束科学之外的一些事情,在那里有有趣的发现或一个Ah-ha时刻或两个,我喜欢称之为,就某些东西的节目的发展而言在新的发展方面,特别令人兴奋或甚至意外的意外’S影响您或您的合作者。

吉姆麦克托
在我们的研究中早期,当我们仍然主要对酶的基础科学感兴趣这些生物产生的基础科学,他们可能发挥着什么作用,他们可能对生物有什么功能,我们拥有的最初的“ah-ha”时刻之一我们开始看一些蛋白酶的抑制剂 锥虫瘤Cruzi. 并问:让我们看看我们是否可以使用这些抑制剂作为化学工具来解剖功能,所以让’S将生物体暴露于非常特异性的抑制剂,也许是我们’ll see that they can’t eat or they can’T处理蛋白质或其他东西 ’T继续他们的表面,我们发现的是抑制剂实际上以相当低的浓度杀死了生物体,我们认为:“这非常令人惊叹”。我认为这是鼓励我们开始思考这种酶的原因,而不仅仅是理解其在寄生虫中的作用’细胞生物学,但作为药物开发的目标。我们正在看的酶类是 半胱氨酸蛋白酶,那时对药物发现的主要兴趣不存在。由于它们在止血和补体固定中的作用,丝氨酸蛋白酶具有很大的兴趣。由于其在癌症中的作用,许多公司正在寻找丝氨酸蛋白酶和金属蛋白酶。少数人在半胱氨酸蛋白酶上工作,所以我认为我们所做的第二次令人惊讶的发现是,如果你看无脊椎动物,氏族C1或木瓜家族的半胱氨酸蛋白酶实际上符合丝氨酸蛋白酶在脊椎动物中起作用的作用。之前的感知是该家族的半胱氨酸蛋白酶仅在溶酶体和细胞内蛋白质降解中具有作用,因此非常乏味。但是当我们开始看着这些无脊椎动物中的半胱氨酸蛋白酶时,我们发现的是:哇,他们’实际上是分泌的。它们实际上在除酸性以外的pH上起作用。它们可以发挥生理pH值。他们可以发挥很多不同的角色,我认为发现是我们的主要眼部。

巴里布恩
粘在Chagas病区,你’d提到治疗令人窒息,120天。来自研究方或患者方面是否有发展,这表明事情可以或将来会变得更好?

吉姆麦克托
如果这是胆固醇或季节性过敏或Alzheimer’s, then there’D是很多不同的公司,有很多资源试图提出更好的东西。对于Chagas病,有没有’T。因此,正在努力的人遍布全世界。他们的资源有限。像巴西这样的国家有一些人正在做一些研究或阿根廷。欧洲和美国有一些实验室。刚刚出场’在这个领域工作的很多人,所以发现/进步不会很快,而且’■我们专注于这一领域的原因之一,因为我们认为:这是我们真正产生影响的地方。我们实际上具有蛋白酶抑制剂,目前已被FDA视为药物候选者,并且我们对GMP合成的支持和前进的一项试验的方式。以便’s something which we’re真的为此感到骄傲,因为它表明:是的,你实际上可以在工业部门之外得到那个远。参与试图提出这种疾病的东西的其他群体是国际虚拟机构。那个’他试图做最多的是被忽视的疾病倡议的药物,或DNDI。他们’退出日内瓦,他们’大约60%由盖茨基金会资助,所以他们也从慈善事业中获得了大部分资金。他们正试图从使用抗真菌的工业来源服用药物,特别是一种叫做posaconazole的药物来自我相信的药物’S Sanofi-Aventis和一种叫做Ravuconazole的药物,这是来自日本艾西海的非常相似的唑胺衍生物,并在临床试验中看到这些药物是否可有效对抗Chagas病。以便 ’另一项重大努力’正在继续。我们的努力更加从发现,验证目标,然后向下移动管道。

巴里布恩
所以你提到没有太多的实验室在这个空间工作,那就像自己一样,与生物技术一起工作,与其他UCSF或其他大学以及CDD的事情之一’S一直专注也有助于与虚拟团体合作,也许是更敏捷的组织和合作,有些人可能不知道但是你’我们是第一个真正的主要客户,所以你’从一开始就看到了这一点。

吉姆麦克托
对。

巴里布恩
显然是我们’持续和不断发展,但它如何为您自己的实验室和其他人播放’多年来,CDD发展了CDD,你也认为是我们对我们的下一个挑战?

吉姆麦克托
好吧,我认为CDD的演变,特别是对我们来说,该公司已经非常接受了开发我们需要从IP敏感数据分离开源数据的工具类型的类型。我觉得现在的挑战,你’暗示,将更好地协调在这个舞台上的世界各地的努力,因为资金有限。一罐’T期望每个群体独立做他们想做的事。它必须更合作和协作,因此挑战将是:你如何协调你的努力’重新处理来自不同学术中心,生物技术,行业和国际机构的不同实体,每个各种机构都可能受到资金机构,风险投资或支持他们的股东的监管和克制。这将是下一个挑战。

 

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