药物发现中的暗化学物质:当化合物根本不起作用时

2015年12月7日

多年来,已经在越来越多的目标和测定条件下测试了数千和数千种化合物。虽然预计在筛选展示中的大多数化合物才能不活跃,但如果有任何用于迄今为止的目标/测定的任何目标/测定的化合物,则没有人已经调查过。

福利,诺华在最近在自然化学生物学的出版物中解决了这个问题。在这项研究中,作者看着诺华筛选甲板和NIH的分子文库收集,鉴定了至少100个测定中无活性的化合物(Novartis:234测定; NIH:429测定),并为这些化合物创造了一种新标签:深色化学物质(DCM)。

Novartis发现,在至少100新颗粒测定中测试的803,990个化合物中,在所有测定中出现卓越的112,872种化合物是无活性(14.0%)。并且对NIH数据的分析表明,在至少100nIH的测定中测试的363,598个化合物中,类似地,131,726个化合物无活性(36.2%)。

作者提供了含有10,355种Nevartis化合物和131,726个普博莫姆化合物的139,352分子的DCM复合列表(注意到存在2,729种化合物的重叠)。

将化合物和测定数据(报告 - 基因测定,基因表达,QC)进行进口到CDD拱顶中。 “暗物质化合物”数据集与科学界公开分享,商业用户可以用这些神秘的暗物质化合物牢固地比较自己的SAR - 见:

//www.selacapo.net/pages/public_access

自动识别完全匹配;可以从CDD Vault搜索页面执行子结构和相似性搜索。 QSAR模型,计算和可视化的高级比较可以轻松直接在新的CDD视觉模块中完成。使用计算的分子物理化学和药物参数进行化学化合物的药用化学分析(当上传到CDD时自动计算)从5型(药物类似),规则为-3(铅)并痛苦的观点。为方便起见,在这篇文章的底部提供了详细数据作为领先参考的附录。

很明显,在Lipinski的5(93.7%)上,在铅样方法(7.4%),将PAN测定干涉化合物(疼痛)大多出收集(1.5 %)。然而,在该阶段令人惊讶的是发现所用的几个五分之一的化合物含有通常避免用于筛选的部分,因为这些化合物将是反应性的。例如,该DCM收集具有一些化合物,例如碳酸,四溴乙烷,迈克尔受体,以及来自800 dalton的分子量的大型化合物,高达1000多达尔顿。

本研究提出了由于许多生物测定中未知的原因存在的化合物。显然,具有测定分析和数据可视化功能的强大的数据库软件,如CDD Vault和CDD Vision中的那些有助于快速ID Activity Cliffs。然而,对于任何工具,也许与化合物相关的黑暗可以随时间更好地被视为作为测定,靶向的类型,追求的靶向和生物测定条件的函数。

谁说,这些黑暗化合物中的一个在其他研究组或公司的测定中不会有效?作为本研究的稳健,它仍然仅限于诺华的化学和生物空间,而且虽然它们都是无可争议的大,但它们仍然有限。在科学中,每个问题都回答了,建议多次进行后续问题。

在这种情况下,具有协作软件,其中项目团队的不同成员可以询问来自互补视角的数据可能会在黑暗中发光。

 

参考

Gilbert M. Rishton。反应化合物和 体外 恶劣的阳性在HTS中。 2007年的药物发现,Vol。 2,pp。382-384

Simon Saubern,Rajarshi Guha和Jonathan B. Baell。 KNIME工作流程以智能格式评估疼痛过滤器。 rdkit和靛蓝化学信息学库的比较。分子信息学2011,Vol。 30,pp。847-850

Anne Mai Wassermann,Eugen Lounkine,Dominic Hoepfer,Gaelle Le Goff,Frederick J King,Christian Studer,John M Peltier,Melissa L Gippo,Vivian Precle,Jianshia,ansgar Schuffenhauer,Iain M Wallace,Shanni Chen,Philipp Krastel,Amanda Cobos -Correa,Christian N Parker,John W Davies,&Meir Glick。暗化学物质作为药物铅发现的有希望的起点。自然化学生物学2015,Vol。 11,pp。958-966

 

附录: 通过物理化学性质分析暗化学物质复合物,包括5规则,3,疼痛和反应性过滤器:

 

以下是DCM复合集合的概述:

  • 总数的化合物:139,352
  • 分子特性范围:
  • MW:60 - 1449
  • TPSA:0 - 536
  • Slogp:-13 - 17
  • HB捐赠者:0 - 21
  • HB Acceptor:0 - 35
  • 戒指:0 - 16
  • 脂肪族戒指:0 - 16
  • 芳香戒指:0 - 6
  • 芳香杂环:0 - 6
  • 饱和环:0 - 16
  • 饱和的碳水化合物:0 - 12
  • 饱和杂环:0 - 16
  • 酰胺键:0 - 8
  • 立体声中心:0 - 34

 

以下是Pileinski的5个透视的分析:

  • MW(≤500):133,546(95.6%)
  • TPSA(0 - 120Å2):129,981(93.3%)
  • CLOGP(≤5):135,947(97.6%)
  • HB供体(≤5):139,113(99.8%)
  • HB Acceptions(≤10):139,089(99.8%)
  • 可旋转键(≤10):136,443(97.9%)
  • 零违反规则:130,611(93.7%)
  • 零违反规则和可接受的TPSA:123,823(88.8%)
    • 零违反规则和可接受的TPSA和零手提中心:82,079(58.9%)
    • 零违反规则和可接受的TPSA和1个手性中心:30,901(22.2%)
    • 零违反规则和可接受的TPSA和2个手性中心:6,347(4.6%)
    • 零违反规则和可接受的TPSA和零芳香环:4,865(3.5%)
    • 零违反规则和可接受的TPSA和1个芳香环:36,747(26.4%)
    • 零违反规则和可接受的TPSA和2个芳香环:58,437(41.9%)

 

以下是从3个透视图中的潜在客户的分析:

  • MW(≤300):32,436(23.3%)
  • TPSA(0 - 60Å2):40,201(28.8%)
  • CLOGP(≤3):96,331(69.1%)
  • HB供体(≤3):137,362(98.6%)
  • HB Acceptions(≤3):51,538(36.9%)
  • 可旋转键(≤3):33,873(24.3%)
  • 零违反规则:10,365(7.4%)
  • 零违反规则和可接受的TPSA:8,029(5.7%)
    • 零违反规则和可接受的TPSA和零手提中心:7,005(5.0%)
    • 零违反规则和可接受的TPSA和1个手段中心:1,339(0.9%)
    • 零违反规则和可接受的TPSA和2个手性中心:410(0.3%)
    • 零违反规则和可接受的TPSA和零芳香环:1,129(0.8%)
    • 零违反规则和可接受的TPSA和1个芳香环:4,843(3.4%)
    • 零违反规则和可接受的TPSA和2个芳香戒指:2,614(1.9%)

 

测定失效疼痛过滤器的化合物的分析:2,107(1.5%)

 

一般药用化学(红旗)分析:

  • 初级卤化物(CL,BR,I):164(0.1%)
  • 仲卤化(CL,BR,I):119(< 0.1%)
  • 迈克尔受体:8,788(6.3%)
  • 邻卤代卤代苯基芳香醛/酮/亚砜/砜/磺胺/硝基:3,931(2.8%)
  • 对卤化6-元芳族醛/酮/酸/酯/酰胺/亚砜/砜/磺胺/硝基:5,639(4%)
  • Oxiranes:81(< 0.1%)
  • n-nitro或n-nitroso:48(< 0.1%)
  • 醛:510(0.4%)
  • 卤嘧啶:32(< 0.1%)
  • Perhaloketones:30(< 0.1%)
  • 脂族酯:6,584(4.7%)
  • 脂族酮:254(0.2%)
  • 吖嗪:51(< 0.1%)
  • 磺酸盐酯:98(< 0.1%)
  • 二羰基:18(< 0.1%)
  • 杂原子 - 杂原子单键:2,670(1.9%)
  • 金刚烷:593(0.4%)
  • 聚硝基化合物:232(0.2%)
  • 共红旗总数= 29,842(21.4%)