克里斯托弗·利普斯基–pc蛋蛋彩票平台app重新定位面板谈话记录

2011年7月20日

克里斯托弗·利普斯基

 

 Quote-Lipinski.

好的。好吧,我’我很高兴能够参加这个网络研讨会和我’m going to do is I’我将谈论pc蛋蛋彩票平台app重新定位的类型的科学问题,我 ’我将在我们现在在pc蛋蛋彩票平台app发现中的问题的背景下真正把它放在上面,所以我们的生物学知识中真正的主要缺陷。所以我们知道92%的pc蛋蛋彩票平台app在临床研究中失败,所以’是最近的生物报告。如图所示,我不在下面所示’必须真正重复这一点,这只是一些东西’在经济上不可持续。所以在过去的30年里,我们’ve这一主导的pc蛋蛋彩票平台app发现模型的机制方法,发现– –识别目标机制,然后是针对该靶标的单个复合物合适的选择性,以及它’这方面的方法’在诊所给我们这么难以获得非常糟糕。

现在,如果使用相同的目标机制方法,那么问题就会成为pc蛋蛋彩票平台app重新定位,是什么’疗效问题会像吗?我猜这是在某种程度上在目标机制之后的pc蛋蛋彩票平台app重新定位中有同样的问题–你有脱诺毒药发现的单一化合物。以便’只是一种警告,可以伸出pc蛋蛋彩票平台app重新定位’如果你让你离开’使用此目标机制方法从我们拥有的同一问题中– – we’真的是过去30年。

现在当你的时候 discover a new use for a compound, it’真的是一个有趣和重要的实际问题,是否新机制是在目标或偏离目标的情况下,意思是与复合的原始机制有关,或者是它可能与新的东西有关吗?现在为什么这会很重要?好吧,因为如果它’偏离目标,该化合物可能不会针对该机制进行优化,因此您可能必须执行其中一些化学,而如果它’在目标上你可能没有。

现在它’非常重要的是要欣赏很少,如果有的话,批准的pc蛋蛋彩票平台app有一个目标。为了描述由单一目标作用的化合物巨大地简化,实际上我会说几乎没有临床上有用的pc蛋蛋彩票平台app有一个目标,愚蠢可能会有足够努力的话,我们会发现在临床上会有多种机制有用的pc蛋蛋彩票平台app,这真的旋转到这种整体崛起的多牙线的崛起’在筛查方面,对药用化学群落和基本生物社区的一系列。也就是说,如果我们知道这么多临床有用的pc蛋蛋彩票平台app攻击多个目标,为什么不刻意做这一目标,屏幕进行多项活动?这可以以各种不同的方式完成。

现在当你的时候’Re试图发现一家用于化合物的新用途,探究新的医疗用途,什么’是目标和偏离目标的比例?和电影发现,那’s the company I’与之相关的m具有相当良好的数据,以至于发现用于pc蛋蛋彩票平台app的新用途的模型完全可以机械地单独无偏见。所以你去并用表型屏幕,你看到这些屏幕中发生了什么,然后你看看:在文献中是存在的,新表型观察与原始机制之间的任何可能的联系?所以首先,这种表型筛查中的成功率约为30%的临床pc蛋蛋彩票平台app具有新的使用,并且使用这些文献观察与表型联系的文献中的90%的新用途是目标, 然后’S真的基于一个相当大的数据库,多媒体发现基于对电影的公司的研究,该公司正在与之合作的公司。

好的,现在– –因此,这30%的临床pc蛋蛋彩票平台app有新用途。这所说的是,与我们的生物学知识中存在真正主要的缺陷的目标是我们的生物学知识中的90%的新用途结合了 ’S说出一个主要机制,我们预测它确实有一件事,但是当我们在临床上测试时,我们发现它是其他意外的事情,因为我们没有’图表意识到该机制与其他潜在的有用效果相关联。所以虽然我们想到我们’聪明,我们了解我们’再做,我们的生物学知识中存在真正的主要缺陷。

现在,这种幻灯片与网络生物学挑战有关。当我第一次了解到这一点时,第一个子弹真的让我离开了这一点,85%的机械障碍做了什么。例如,如果你看看酵母文学,如果你采取信令途径并在一步中做一个完整的块,你可以在85%的时间内完成’T观察任何事情发生。那为什么呢?好吧’S由于在信令路径中在单一步骤中阻止的网络稳健性,它是易于绕过块的易于信令网络。但如果你阻止多个网站,那么即使它’是一个更适度的块,那么效果,观察某些东西的能力会非常出现,所以已经带领– –这再次有助于这种复数的升高,因为在两个斑点中阻挡了信号通道中的两个基因座,其工作比在一个更好。而这整个问题不是理论上的。它真的脱颖而出。并且在去年近年来的一个很好的例子是与P38α阻滞剂的整个故事,激酶阻滞剂用于治疗炎症。

现在,这里有大约20项临床研究,疗效是瞬态或不存在的,并且希望低的毒性是显着的’如果化合物有效,那就没关系了。所以在这里 ’落在逻辑上的激酶信令网络的一个例子,“Look, let’s真的下游,好的,如果我们走下游,我们有一个非常有选择的化合物,最小化了目标效果的可能性,我们最大限度地提高了化合物赢了的机会’T有毒性,它只是没有’工作,以及当前的解释’S周围被带来了态度:发信令网络因为它’S块是到目前为止,下游可以绕过块,也许你需要在炎症终点中具有疗效的效果是在激酶信号传导级联中阻挡更高。好的,所以再次善于诚信,而是缺乏生物学知识,现在这太容易说了,“是的,这是应该的’已经完成了,但近20次临床试验。

所以网络生物学真的在其初期。所以鉴于这种可怕的功效失败率,你如何绕过那个?很好地鉴于网络生物学的婴儿院,嗯,你去了致命的位置。也就是说你’最有可能获得经过验证的目标,以获得丰富的生物情景中的临床疗效,我认为这是学术合作崛起的一个很好的因素,因为在大部分学术界,NIH RO1Grants支持的基本生物学家?他们’在学术界。因此,如果您想进入丰富的生物情景,您真的必须与学者一起进行合作。

现在,这种幻灯片或下一个幻灯片说明了这种缺乏生物学知识以及令人信地挫败了基本的生物学研究人员和额外的化学家。所以你在这里有信令级联,也许是两个配体,D1和D2,以及你可以培养一些敌人和东西看起来很简单,这就是你开始外面的项目看起来像它的样子-15年后,只是令人难以置信的更加复杂,远远超过信令轮,各种各样的旁路根源,你甚至没有想到和相互作用,所有这些都讨论了临床疗效,并使其如此难以基于基本生物学预测实际上是– –临床中有一种有效的化合物。

那么实际pc蛋蛋彩票平台app重新定位的优势是什么?好吧,如果你开发一种新用途的已知pc蛋蛋彩票平台app,那么最明显的是你’LL绕过大约80%的预临床失败率。所以我的意思是我们’在关于临床上的不仅是8%的pc蛋蛋彩票平台app,而且在临床上进行临床,在化合物进入诊所之前,还谈到了几个幻灯片。好吧,一般来说大约75-80%的预临床失败率约为课程。所以,如果你开始了已经幸存了预临床阶段并在第二阶段说出了第二阶段,那么你’在很大程度上绕过了80%的失败率。而且因为它’s a compound that’已经拿出来,你’重新绕过大部分– –并非全部,但大部分临床毒性失效率,但你会绕过一些功效失效率吗?好吧,我的意思是真的– – it’糟糕的诽谤。我想在很多方面赢得了’T除了机制,一种方法,似乎越来越失败,因为它移动到更新的时间点。也就是说:我们有这种低悬垂的水果假设。因此,在孤儿疾病或可能是忽视疾病的孤立果实的程度上’没有那么糟糕。但如果目标变得更像那些我们’在过去的十年中,我认为在毒品重新播放,你’重新拥有相同的– – if you’从基本的生物学观点开始,你开始种类’重新拥有相同的failure rate that we’今天进入诊所。

现在对pc蛋蛋彩票平台app重估的另一个优点是一种pc蛋蛋彩票平台app,这些pc蛋蛋彩票平台app意味着具有扰动的信号通路。因此,如果你从临床试验中做某事的东西开始,这意味着它在人类中扰乱了一个信号通路,以便你实际上得到了可观察的效果,这意味着其他东西也可能是可观察到的。此外,在重新估算方面需要做的是,您需要避免信令极端。孤立的节点,你绝对不’T想做那些和非常密集的节点,你也可能希望远离那些途径,以获得大多数迹象,对。因此,这种文献来自舍克雷弗认为,天然产品倾向于得到,攻击密集节点和信号途径,所以这是– –对于一种细胞毒性应用可能是完全可以的,可能在癌症中的某些东西可能在治疗慢性,非寿命疾病的治疗中可能是如此。

以及在巴里的典范’谈话,这是现在在毒品重新估算的时候,我们真的有一个崛起的门户和合作,所以我们将门户网站提供给毒品公司的数据,例如CTSA门户,所以机制,共享化合物的潜在机制。已发表于与辉瑞,GSK和诺华这样的主要制药公司的行业合作。我们有文献结构和数据的门户。例如,剑桥,英国,最近来自NCGC,NCG,国家化学基因组学中心,NPC浏览器的EMBL数据库,所以它’S汇编包括批准的pc蛋蛋彩票平台app,包括批准的pc蛋蛋彩票平台app,这是一个批准的pc蛋蛋彩票平台app化学数据,所以它’很棒的开始。它确实存在所有公共化学数据库的问题,这’解决策练问题,因此结构中的公共数据错误始终存在,因此这是在进行中的工作。最后,我们在学术界,制药和政府之间进行了合作。巴里谈到了CDD,我们拥有新的NCATS,NiH翻译中心,实际上也涉及毒药重新施肥和忽视疾病的pc蛋蛋彩票平台app。

现在我只是想简要谈论表型筛选优势。这实际上是本月实际上是一个非常好的图形’s 自然评论pc蛋蛋彩票平台app发现,一份由Swinney和Anthony的纸张 它看起来首先是课堂pc蛋蛋彩票平台app和追随者pc蛋蛋彩票平台app以及他们是如何发现的。和你’请参阅在这个棕褐色栏中的第一类pc蛋蛋彩票平台app中,表型筛选工作真的很棒,它的工作更好,实际上比基于目标的筛查更好,即使这是基于目标的筛选的时间巨大占主导地位的时间。现在,一旦你发现第一个课堂pc蛋蛋彩票平台app,那么,是的,那就是’■当您访问基于目标的筛选时,基于机制的筛选。所以这是在这个时代记住的事情,许多人仍然对基于目标的筛查令人着迷并认为它’唯一能够发现历史记录表明表型筛查的唯一方法,这对于发现真正的新型化合物来说真的很好。

现在巴里提到了公众– –肖恩·艾基出版结核病,我只想提到甚至有结核病有局限性。因此,如果要重新定位用于TB治疗的pc蛋蛋彩票平台app,例如,细菌已经进化为不透过的pc蛋蛋彩票平台app。在微细菌中,克阳性更渗透,你知道,在结核病中是最少的渗透物,任何细菌目标筛查都是绝对的灾难。它’是一个海报小孩因失败和两者而兼而有之– –这是从GSK和PFizer的发布工作。

现在......以及什么’问题?微细菌井有各种外流泵,所以你可能会想到试图 阻挡外流泵。再次,我们从至少20-25年的工作中知道,在癌症地区尝试的泵抑制剂作为提高肿瘤对癌症化疗的敏感性的一种方式只是临床灾难。有两种化合物确实进入三阶段,但没有任何东西出来。因此,在结核病中猜测将是非常非常难的。微细菌渗透性绝对没有预测因素。所以它所做的是,它表明对真实TBpc蛋蛋彩票平台app发现的数据方法有限。它所说的是您需要知道预测方法的范围和限制以及域的相对适用性。所以我认为毒品重估在前端可能最简单,在非常早期的发现,结束和进一步,你走在体内,进一步进入诊所和更多你’D实际上试图在临床试验中绕过金钱来获得化合物,它变得越难。

所以我的最后一个幻灯片,摘要幻灯片,所以pc蛋蛋彩票平台app重新定位是一个非常快速的生长面积,潜力很大,就像你一样’昨天听到了今天和今天的会谈,但你真的需要逼真,你知道现实和有点乐观。你不’t want to accept – –期待奇迹。非常感谢你。


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