化学副总裁Robert Volkmann博士– Mnemosyne & SystaMedic

2013年8月15日

“What you’ve done is you’VE设计了一种适用于像我这样的人的产品。它不仅适合我,而且对我们的生物学家和我们的CRO化学家来说也非常适合。…我只是认为CDD Vault将工作,并将按计划工作。所以我猜我对某事物的价值的考验是你可以在没有考虑的情况下使用它。”


罗伯特·沃尔克曼照片

罗伯特Volkmann,博士

Volkmann博士是一位具有神经科学专业知识的杰出药用化学家。他的实验室发现了一系列NNOS抑制剂,用于治疗中风,新的谷氨酸拮抗剂,来自毒液的新型P型钙通道拮抗剂,新型神经递质释放增强剂。此外,他的实验室制备了Englitazone,PPARγ激动剂用于治疗糖尿病和苏术胰腺,一种有效的广谱PENEM抗菌药物。 Volkmann博士有超过60岁 专利 and 出版物 并给予了许多科学演讲。 Volkmann博士收到了他的博士学位。从匹兹堡大学有机化学,并在斯坦福大学进行了博士后研究。

巴里布恩采访, 首席执行官协作药物发现,Inc。

听全音频


编辑访谈成绩单

巴里布恩
你好,Bob Volkmann。这是Barry Bunin呼吁我们的CDD聚光灯。我想从为什么NMDA受体有趣的问题,以及为什么你的方法是有趣的?

罗伯特·沃尔克曼
NMDA受体对世界各地的研究人员来说都是强烈的兴趣,包括美国在制药行业中的人。谷氨酸是大脑的主要兴奋性神经递质,NMDA受体被认为是神经变性疾病中生物干预的关键目标。在80年代初期发现了一个关键通道拦截器MK-801。 NMDA拮抗剂最初有针对性的中风和创伤性脑损伤。有趣的是,这些化合物显示出一些功效,但导致认知中断和精神病。这些研究超过20岁,Pharma离开该地区而不发现任何新药。最近,已发现氯胺酮是奈姆拮抗剂,发现抑郁症的治疗活跃。因此,人们再次开始认真思考这个目标。

我们和他人正在寻找NMDA受体的亚型特异性调节剂,希望寻找具有较少副作用的药剂。我们一直在寻找NMDA受体的变构调节剂,我们认为这些亚型选择性颠覆调节剂可能在许多疾病中具有益处,我们 ’对NR2B受体的特别感兴趣,实际上正在寻找积极的颠振修改器(PAM),我们希望能够有效地治疗神经精神疾病,例如精神分裂症。人们还可以为治疗抑郁症的NR2B受体的负变性调节剂进行案例。其他人已经考虑过Rett综合征的NR2A受体,这是一种影响脑发展的遗传疾病,它几乎完全发生在年轻女性中。我们在Mnemosyne的研究平台上以NMDA靶标为中心,正在寻找NMDA受体的亚型特异性阳性和负面变形调节剂。

我们是一家虚拟公司。我们幸运的是获得我们平台的财政支持。还有其他人现在也在这方面进行研究。我愿意在结束时说,这一目标肯定是一个兴趣的复苏,每个人都知道这么重要。

巴里布恩
我最近看到了 当前主题MED CHEM审查 1月份,您提到了颠覆性药剂以及为什么这个特殊目标的颠振与矫形器相比......

罗伯特·沃尔克曼
好吧,巴里,这样’非常重要,因为当你有一个orthosteric调制者时,你’与激动剂结合位点相互作用。从药用化学的角度来看,变构位点提供了发现具有更好的药物状特性和更大的靶特异性的药剂的机会。此外,在我们的情况下,颠振调制剂更适合维持谷氨酸胶突触传递的高度精确的时间和空间方面。在NMDA的情况下,涉及谷氨酸和甘氨酸。凭着变构调节剂,您并未阻止谷氨酸或甚至甘氨酸在其结合位点的结合,但是’实际上,以一种方式调节蛋白质,即它正在增加或减少通道的开放概率,我认为您可以对药物发现的变构调制做出良好的论据,并且肯定是杰夫康奈特和克里格斯·莱茵的人在 范德利 为什么颠覆调制器可能是与此和其他受体一起使用的方式。因此,我们认为,颠覆调制对目标的目标具有它的优点,这对于记忆和认知非常重要。

巴里布恩
从分子和目标上返回退步: DSM5 (精神障碍的诊断和统计手册)与基于什么心理学家看到的心理学家,与人交谈,但国家心理健康研究所正在寻找,与精神分裂症和双相和抑郁症等疾病的实验描述出来的疾病的实验描述。正在寻找对这些疾病的更具机制理解。你如何看待这些疾病的爆发是机械主义特定的与更模糊的,并且只能根据人们与其他人交谈的方式来表征?难题,我知道。

罗伯特·沃尔克曼
棘手的问题。 DSM5适用于医生/保险业。我们有兴趣为神经系统疾病提供新的治疗方法。关于这些疾病的治疗,我’我肯定会得到很多答案。真相被告知,真的又有’用于治疗大脑中任何疾病的一般溶液。例如,对于双相疾病的患者,没有对所有抑郁患者的抑郁症患者有关的单一药物/靶标。没有药物目前正在治疗精神分裂症的认知方面。任何这些疾病的新描述都没有对我们的研究和我的研究没有承担’d难以按下实际支持任何人’■争夺任何特定目标已经明确验证为DSM5描述的疾病的“一个”。对于精神分裂症等精神病疾病,我们有一个假设。我们’重新试图找到选择性药物,如NR2B PAM,然后我们将看到这些化合物做了什么。但要诚实,这些疾病描述符是否会影响我们的所作所为?不是至少。我们继续为精神分裂症,药物的新药物,不仅治疗精神病的药物,而且让患者重新进入劳动力。对精神分裂症并没有新的突破治疗,那么’仍然是对新药的巨大需求。心理学是否是一种疾病的一部分,我的意思是人是否可以将精神分裂症与其他类似障碍的精神病分离,我只是认为它’希望思考认为我们可以与DSM5中描述的特定疾病的受体匹配。我们有一个假设,我们看到了我们的研究发展。请记住,十分之一的药物仍然失败,我们的目标是显然提供新的治疗,这是一种新的精神疾病的安全疗法。

巴里布恩
所以我’稍后将回到更多这些哲学问题。在为这次面试准备时,我真正震惊的事情是你的背景和广度和你的东西’做完了,所以想要通过神经元一氧化氮合酶,谷氨酸拮抗剂,来自蛇毒液的钙通道拮抗剂的逆转时间顺序,从而从蛇毒液中进行反向时间顺序,一直进行工艺化学,所以我挖了一点您与William Johnson和Sam Danishefsky的合作......

罗伯特·沃尔克曼
反向否则你希望我从山姆开始开始?

巴里布恩
让 ’S返回及时,因为这表明了你现在的位置,那么你在这里到的工作 - 现在就在这里完成了,然后向后工作。

罗伯特·沃尔克曼
好的。现在我参与了两家公司,SystaMedic..Mnemosyne.。有趣的是,都有CDD账户。有多少人有2个CDD账户?在在SystaMatic和Mnemosyne工作之前,我在辉瑞30年以上,在辉瑞的最后十年中,我相信当前的药物发现方式有缺陷 –通过寻找与一种靶标相互作用的单个分子的想法将有效治疗复杂疾病。特别是大脑刚刚过于复杂。

在过去的几年里,我越来越多地思考我所说的话“systems medicine”,并试图了解药物,基因,蛋白质和效果之间的关系。目前,我很幸运能够用两家公司,Systamedic Inc和Mnemosyne Pharma合作。我于2009年共同创立了SystaMedic。我在SystaMedic度过了第一年,试图捕获药物,疾病,效果和基因的所有信息,基本上寻找所有这些之间的关系;也就是说,药物和效果与蛋白质与蛋白质的关系。我有一个算法开发的算法,它能够在10分钟内实际上经历2200万摘要,并且基本上可以为许多有趣的信息进行搜索。这些搜索为我们提供了宝贵的数据,使我们能够比较药物并预测新的治疗方法的影响。

虽然我正处于SystaMedic,但我被招募加入Mnemosyne作为化学家。 Mnemosyne因为我对大脑疾病的兴趣和,特别是精神分裂症感兴趣。真相被告知,我喜欢思考分子,我喜欢试图了解结构和功能之间的关系。所以倒退,那’我如何到达今天我的位置– it’在我的生命中曾经是对分子的热爱,思考结构功能。

在辉瑞公司,我是医药化学家,在糖尿病中,炎症,炎症,并对抗菌剂进行了工作。这是很有趣。在业内工作的伟大事物之一’80s and ’90年代是你可以花时间考虑问题并测试新假设的事实。稍后做基础研究变得更加困难,因为该行业变得如此保守,因此目标是无法探索重要的新颖途径,但不是在一个人的原始研究计划中。如果我在药用化学中看待我的职业生涯,总而言之,我与研究中的许多失败相关联’d想承认。我在很多方法上工作了很多方法,几乎​​所有这些方法都没有屈服于药物– so to me that’s failure –在某些情况下,它不是市场而是市场。市场尚未’足够大,但在其他情况下,我们在动物模型中看到的效果或我们在临床中看到,导致化合物未能进展。实际上,这是这些失败让我考虑了系统医学并以不同的方式看着目标,而且它也让我进入了这个文献数据挖掘领域。

当我开始思考这次面试时,我意识到我第一次对谷植物作为辉瑞的目标感兴趣的时候有20年的休息时间,现在在营业组织。谷氨酸,正如它的原因也是昆虫的主要神经递质,所以在90年代初,我们与犹他州的蜘蛛农场进行了合作,因为我们觉得蜘蛛可能提供新型谷氨酸拮抗剂的来源。我是一个简短的时间孤立化学家。在这项工作的过程中,我们确定了许多谷氨酸拮抗剂的结构。沿途,我们发现一种与特定类型的钙通道相互作用的肽,a P型钙通道 我们分离出来,我们确定了富含半胱氨酸的蛋白质的氨基酸序列和二硫化物连接。当我们试图综合它时,我们不能。结果表明该化合物在其肽链中具有D-氨基酸。这种发现非常有趣,因为D-氨基酸不在末端,而是在肽链中间的中间!幸运的是,这次发现回到了过去的时间里,你可以追溯到探索有趣的问题。我对试图弄清楚D-氨基酸如何了解。有趣的是,我们分离肽异构酶并发现该异构酶能够在特定肽链中间异构化氨基酸。事实证明,这是第一次有人孤立这样的异构酶,所以我们发表了那种 科学。但这只是我们可以恢复的有趣事情之一。

在此之前,我在糖尿病群中,我在辉瑞的传染病群体。 70年代后期的传染病研究是有机化学家的游乐场,他们喜欢制作有趣的分子。这对像我这样的合成化学家来说很有趣。我的抗菌作品也让我进入了过程组几年,这是我参与广谱penem抗菌,苏术血症的结果,这是市场上的第一个广谱pepem抗菌之一。由于我们的过程集团陷入困境,因此我被要求加入进程组,我做了。在过程组中,我也有兴趣与Lewis酸激活亚胺。这种兴趣导致我进入了D-Biotin的合成的发展。

时间顺序上,当我与W.S合作时,这让我回到了开始。约翰逊在斯坦福。这对我来说是一个有趣的时期。对于对有机合成感兴趣的化学家来说,这是一个很好的时期,因为在制作分子中存在不确定性和紧迫性的元素。与比尔约翰逊综合参与综合很有趣。我在他的实验室设计并开展了长法洛琳的合成。 Bill Johnson在他的实验室里有很多好人在斯坦福的那个时候,大多数人在学术界最终结束,事实上,今天仍然是有机化学领域的科学领导者。

在此之前,我在匹兹堡大学的山姆Danishefsky工作。山姆是一个导师和我的一个英雄。我是他的第一个学生之一。作为第一个学生提供了一个独特的关系。当我回头看时,我非常欣赏Sam。好玩。这是挑战性的。我们开始了并成功地合成了喜树碱。这是我生命中的一个美好时光。最后,我学到了很多关于自己和关于生活和关于山姆的科学的关于家庭和科学。

巴里布恩
有趣的是,我有很多平行子。我是Jonathan Ellman’首先在他的第一个苯二氮卓图书馆项目工作的研究生,所以当教授在实验室实际做实验时,我在那里。然后在Genentech,我曾在RGD模仿中为GP-IIBIIIA致力于最初来自蛇毒液’S一直来自像Genentech和Smithkline这样的公司出版,所以它’历史记录了历史悠久的工作,似乎平行于你早先做的事情。

有一件事你对组合疗法;我们与盖茨基金会有很多工作,在结核病上有多种药物,我们已经完成了在那里工作的研究人员支持的其他合作’多种药物。所以我正在考虑在复杂的CNS疾病的组合方面,理论上的药物组合可能非常有用。也许临床上它’尝试多种药物或终点太难了。我只是想知道,它似乎对传染病地区来说,组合药物已经超过了CNS竞技场。所以在您看来,理论上是理想的或’仅仅是由于市场的特殊或任意的东西,而不是本质上,机械地基于内部的东西。您认为我们应该如何治疗这些CNS疾病?

罗伯特·沃尔克曼
这正是我们的东西’在SystaMedic上探讨,在那里我们有10个人,不同的背景和兴趣。我们有一件事我们认为是在医学的系统方法中。我认为过去的药物或药物发现的一个大问题是强调一个目标和一种疾病。我们现在意识到,对于大脑的目标,这些方法都不工作。大脑已经开发出数百万年 - 你会很难相信,通过关闭或阻断一个途径,大脑的疾病将被治愈。所以我们相信某些地区的药物发现– –当然是神经科学,我认为在没有完全将它们打开或关闭的情况下更好地调整生物途径/网络。所以当我们来找’在大脑中的目标上使用一个颠覆调制器,我们想要做的是,而不是一个频道打开10%的时间,我们将尝试为20%的时间开放。我们不’想要完全关闭它或我们不’想要完全打开它。

但回到您的大脑的问题,将不太可能使用药物组合。然而,在癌症和传染病中,我们有我们想要摧毁的蛋白质/基因的途径/网络。在传染病中,我们希望基本上杀死有机体,右手,而不是寻找周边上的目标,你想寻找枢纽蛋白,蛋白质,涉及所有行动的中心,当你击中它们时你想离开有机体没有选择。在大脑的疾病中,您无法靶向枢纽蛋白质。然而,在癌症中,你’LL在未来看到更多的药物组合。

巴里布恩
所以早些时候你’d提到您使用CDD不是一个,而是两个公司,所以我想在CDD如何与其他信息公司相比如何进行挖掘’在您对产品方面的尊敬的职业生涯中,以及人们的工作,因为你知道很多,所以可以谈谈CDD金库和CDD公司的相对优点。

罗伯特·沃尔克曼
好吧,因为我有两个CDD帐户,你可以告诉我喜欢CDD。我的意思是个人方面,我对我从CDD获得的支持非常满意。每个人我’在CDD谈到,他们都弯下腰来帮助我。而且你知道你有小公司吗?’不像公司对公司花很多时间有很大的激励。我目前拥有Tibco和聪明才智的账户。两者都与大制药公司一起工作,并不对花费时间帮助小公司来帮助。我喜欢你的员工,本公司的脸部,那些是善良的人和他们’re真的很感兴趣的帮助。你只能’假装。涉及CDD的每个人都是特别的。

我们在印度使用CDD与我们的CRO。每个人都喜欢它!所以它如何与我们在辉瑞的ISIS比较。辉瑞总是用系统调整并试图开发自己的系统,我不是’T真的参与了产品开发。我只是最终用户。在Mnemosyne We喜欢CDD,因为我们在我们的保险库中抛出我们所有的数据。你可以昼夜进入它,快速去它。您可以在选择性方面轻松地订购数据,并且您可以进行结构搜索。您可以使用化合物和其他参数进行更大的结构搜索–并将信息与其他有用的数据库连接。那里’只是你可以做的很多整洁的东西。所以在术语中为我们’自从我们以来的伟大资源’重新虚拟公司。我们的生物学家可以看看宾夕法尼亚州的数据。我们的化学家可以看看印度班加罗尔的数据。我可以在家里看看它。我们可以随时看待它,每个人都可以上传数据,所以我们喜欢它。至于SystaMedic,现在我们的需求非常不同。我们’重新进入结构功能,因此我们希望在那里抛出所有药物的结构,而不仅仅是市场上的药品和营养保健品,而是我们希望在那里阶段,第二阶段和第三阶段候选人。我们希望在那里拥有亲毒品,因为我们想要挖掘亲药物的活动以及毒品– we’遗嘱兴趣设计新的药物,因此为我们提供了一个系统的数据库,因为最终我们将一切都绑在结构上,我们需要。

现在让我们介绍了我们拥有的挑战’现在正在努力,也许我们可以以某种方式帮助您,这是互利的。那就是我们’感兴趣的是捕获相1 /相两种化合物的结构,并且在这些化合物上容易获得信息越难越困难,因此我们’重新努力,因为我们显然是我们想要预测生物活动的业务。

回到底线,我们喜欢CDD原因。那里还有其他数据库,但CDD为降价提供了很多爆炸。如果你有有限的钱和你’刚开始开始,这个CDD Vault是一种很好的进展方式。我们购买isis座位并没有意义。对于我们庞大的公司而言’有意义。不仅如此,如果我们这样做,如果我们有问题怎么办?我们’D与辉瑞公司一致’s and the Merck’世界的S和谁知道我们什么时候会有一些帮助项目。所以我们可以’t谈到了我们与之互动的产品和CDD人士。长短,我们喜欢CDD。

巴里布恩
以便’s very nice. I’肯定人们会欣赏听到的。我想在CDD拱顶上专注于技术的一点。它发现哪种软件功能?这对夫妻最有用的东西是什么?–纯粹是在产品和技术方面,这可以是易于使用的或者是因为我们所做的事情,因为我们把很多思想放在了设计里,并试图使事情直观,但仍然能够处理生成的生物数据范围的复杂性。因此,作为经验丰富的用户或从一些同事的角度来看,也许生物学家比化学家,ET克特拉不同地使用它,但我希望你能够谈谈与你共鸣的产品中的一些技术领域。

罗伯特·沃尔克曼
什么’很好,你把所有这些数据扔到一个简单的系统中。我们有三个程序,它们都从CDD保险库中获益,例如,我们采取NR2B PAM测定,我们得到了已经测试的所有化合物。我们可以获得上周测试的那些,我们可以自身查看那个数据,或者我可以把它整合在一起,以便我们可以在活动方面订购。然后我们可以采取整个批次并进行结构搜索,看看已经用某种结构和他们拥有的活动类型进行了多少化合物。基本上我’不仅仅是花费数小时和时间努力尝试设计更好的方式来看待生物数据的人的类型。这只是有效。对我来说,我可以将所有东西导出到Excel,打印出来。我有一个很好的东西副本。

你是谁’ve done is you’VE设计了一种适用于像我这样的人的产品。它不仅适合我,而且对我们的生物学家和我们的CRO化学家来说也非常适合。我也喜欢它的结构方面,这有助于我在我的另一家公司,Systamedic,如果有人问我关于一个特定的化合物–例如,如果他们告诉我特定的结构是活动的,或者结构的这一部分是有毒的,我可以很快经历,看看其他药物有类似的结构和我 ’LL也知道他们的活动。我们在SystaMedic的一件事是我们拥有这些巨大的数据库,我们希望使用CDD接口这些数据库。当所有突然的数据库被关闭时,我可以在辉瑞的时代考虑一下,我们基本上被关闭了。 CDD总是上升。即使它’我们将被关闭宵夜周末更新,我们’通知。我只是认为CDD将工作,它将按计划工作。所以我猜我对某事物的价值的考验是你可以在没有考虑的情况下使用它。我们只是假设它’在那里,我们使用它,吧和它’合理的。基本上,产品总是改善。产品修改改进由客户决定’s a good thing.

巴里布恩
精彩的纸条和真正善良的话来说是聚光灯面试。我想以个人邀请结束这次采访,让您在海湾地区的斯坦福国斯坦福斯坦森集团返回你的根源,回来 十年的安全托管协作药物发现数据用户和社区会议 2014年4月4日。所以它’是明年的方式,但最好早日计划,如果你可以回到湾区的湾区,在UCSF的道路上,要么提供职业谈话或面板,要么有些东西会非常有趣。

罗伯特·沃尔克曼
那个’s cool.

巴里布恩
它’也是我宣布我们的方式’重新开始做另一个用户和社区会议。我们’我们有一些来自辉瑞的同事我们’与克里斯利斯基一起工作过。

罗伯特·沃尔克曼
好的。那’s good. I’把它放在我的日历上。它’你和我非常好’M总是兴奋地回到湾区。那里’我的一个方面从来没有离开那里,所以我很欣赏那个优惠。希望我们能够’LL有一些有趣的科学结果,所以我很欣赏优惠,巴里。

巴里布恩
好的好的。它’为您和最终读取转录到底部的其他任何人的吸引力。加利福尼亚湾区总是很愉快。因此,谢谢你的时间,鲍勃,以及除非你有任何其他问题或评论,BYE,BOB。小心。

罗伯特·沃尔克曼
好的,这么久。再见。谢谢!


此博客由CDD Vault社区成员创作。 CDD Vault是一个托管的 药物发现信息学 安全地管理私人和外部生物和化学数据的平台。它提供核心功能,包括 化学注册, 结构活动关系, 化学库存, 和 电子实验室笔记本 capabilities!

CDD保险库:药物发现信息学您的整个项目团队将拥抱!