俄亥俄州州立大学托马斯J. Magliery博士

2011年9月27日

托马斯J. Magliery博士

Thomas J. Magliery于1974年出生于伊利诺伊州奥克公园,在芝加哥和印第安纳波利斯以外长大。他在印第安纳波利斯的印第安纳大学医疗中心进行了医疗遗传研究,该研究导致了1992年西部科学搜索的半决赛胜利项目。在俄亥俄州冈比尔镇洋化学院的麦哲工学寺庙寺庙。 D. (2001)在加利福尼亚大学伯克利大学的化学中 彼得G. Schultz.。作为一名NSF前博士生,他曾在工程生活细菌的几个关键方面,用于特异性氨基酸的特异性氨基酸。加入 Lynne Regan.在分子生物物理学中&耶鲁大学生物化学2001年,Magliery介绍了四螺旋束pc蛋蛋彩票平台appROP的基于细胞的屏幕,并证明了其在用随机疏水芯的pc蛋蛋彩票平台app变体进行分类文库中。 Magliery于2005年秋季加入了俄亥俄州州立大学的能力,是化学系和生物化学系的助理教授。他是俄亥俄州生物化学计划的成员,生物物理学计划和化学生物学界面培训计划。

所以我从字面上画了一个餐巾纸一个想法,你如何将ROP活性与来自质粒的质粒联系起来的GFP表达’由ROP调节。我到了那里,几个月后我们有一张LB agar板的图片,这就像那个餐巾纸的图片一样,这是你意识到你的那些时刻之一,虽然实际上在餐巾纸上画一张照片它出现了是一个非常有用的实验。我的意思是,单独的实验是我们现在在pc蛋蛋彩票平台app稳定性中进行的组合工作的大部分的基础。

采访Barry Bunin,Phd,Ceo,Carborative Discopdy,Inc。

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巴里布恩
鉴于我们的大多数研究人员对药物发现的工作,我认为有趣的第一个问题,将谈论您的药物发现筛选工作与一些pc蛋蛋彩票平台app工程工作’除了你为每个地区做什么,也完成了什么’s different, what’类似,他们如何相互补充?

汤姆
我思考了我们的药物发现筛选工作’re doing, we’主要一直专注于这种pc蛋蛋彩票平台app 律催化剂1,这是一种与HDL胆固醇有关的人血清pc蛋蛋彩票平台app,也是一种未知的靶标。但方便地,至少以低价,它’能够水解有机磷化合物。因此,我们的努力已经改变pc蛋蛋彩票平台app,使其成为有机磷,杀虫剂和神经剂的现实治疗,并且涉及许多不同的步骤。一步是,活动太低了,我们不’t真的了解如何改变特殊性,特别是因为我们不’甚至真的知道pc蛋蛋彩票平台app的机制或活跃侧的样子。所以我们 ’一直在使用结构活动关系来试图了解,通过基本上正在围绕我们认为的活动位点来制作大量突变体,并针对酯和有机磷的大量类似物研究。

但那项工作已经与实验室中的一些其他工作一起讨论过,因为该计划的另一个方面一直试图提高药物,使其成为一种更具药物的分子。它’真的很耐心,因为它’通常与这些油腻的HDL颗粒绑定,所以我们’一直在做一些尝试使pc蛋蛋彩票平台app更溶于和稳定且易于使用的东西,例如通过除去周围的半胱氨酸和再造。我们还在做出改善溶解度的事情,同时试图使实际药物尽可能多地像人类pc蛋蛋彩票平台app一样,以避免免疫效应。

所以燕尾榫与其他事情的原因’再做,因为实际上我的大部分实验室的重点都在许多不同的方法,以了解pc蛋蛋彩票平台app稳定性和pc蛋蛋彩票平台app相互作用。我们’VE发明了许多方法来筛选,然后在高通量方式定量测量,pc蛋蛋彩票平台app文库的稳定性。和我们’ve还开发了能够从序列统计中预测稳定突变的方法,除了使用类似种类的方法理解pc蛋蛋彩票平台app相互作用的东西。所以我们’能够采取我们的一些基本的东西’经历了学习并将其应用于制作更好的治疗方法,这些方法更稳定或更可溶或类似的东西。因此,有一些主题在各处使用高吞吐量方法和使用结构活动关系,但两种不同的事情真的能够互相通知彼此。

巴里布恩
如果研究谦虚地成功或非常成功,您预计在短期和长期内的结果是什么?

汤姆
嗯,这取决于项目的哪个部分,因为其中一些是非常基本的,其中一些非常适用。所以我想我们’已经有了一些初步成功。我应该说,顺便说一句,这是我们的律酶的工作’Re Dank是一个大型中心授予的一部分’David Lenz领导的是 美国陆军医学研究所化学防御研究所(ICD) 这包括在Weizmann Institute的一组,特别是 Danny Tawfik.乔尔苏斯曼, 谁 have done a lot of the activity engineering, and then people here as well – 克里斯哈德, 谁’S计算化学家,以及乔治王在改进pc蛋蛋彩票平台app,所以它’是一群很多人。

但我想我们’已经取得了一些实质性的进展。我的意思是我们’能够在Weizmann和美国和ICD之间, we’能够在动物中工程,生产和测试,寄生酶的变体能够防止致死剂量的正宗神经药物。并非所有这些都是,他们可能不是完全是理想的分子,但我认为这是成功的。所以我认为如果它非常成功,我们将有一个分子或分子鸡尾酒’能够对高致命剂量进行水解广谱的有机磷酸盐,使它们’重新完全保护。但就像我说的那样,沿着那里’基本的事情,以了解鸽子更多的是我们所做的一些其他工作。

在工程学性质方面,我们的长期目标是能够至少经验,如果没有从根本上看,预测pc蛋蛋彩票平台app的突变将改变其物理性质,特别是在稳定性和溶解度方面–目前很难计算的事情,也很难从pc蛋蛋彩票平台app的一堆不同不相关的突变进行荟萃分析。我们的策略是希望产生大量高度相关的突变并研究其物理性质,以便我们可以获得一些统计上的重要答案,如:如何改变pc蛋蛋彩票平台app和pc蛋蛋彩票平台app的特定部分的变化核心或循环或表面上,这些变化如何与稳定性和溶解度的性能变化相比,这是非常难以预测的?

巴里布恩
伟大的。那你怎么用CDD? CDD在哪里有用于您的科学研究?

汤姆
我想我们’在一个地区使用它很多,我认为我们已经开始在另一个地区使用它。说实话,我认为我们需要花更多的时间,但我认为这在该地区有很大的潜力。所以第一个区域是与律毒素酶的结构活动关系。这种酶和其它酶如磷酸二元酶和其他酯酶,在某种程度上均在转动OPS [有机磷化合物]时优异。多年来,这些年份有很多研究,所以在那里’S一大套合理的基材,包括神经剂的模仿,实际神经药物,杀虫剂,杀虫剂的模仿,酯,内酯– there’是一个巨大的知识库。我的意思是除了我们的许多突变体’在我们的实验室里,在那里’是一个巨大的知识库’已经存在不同的突变。

能够整理所有数据,然后将其转化为实际知识是一个非常重大的挑战,而且’我们的重要方式’一直在使用CDD资源:能够以一种方式将这些放在一起’S搜索,并以基于不同基板的属性组织的方式,并希望能够得出结论,我实际上认为这一直富有成效。我认为现在我们了解哪些突变对于例如大与小基板相比的事情很重要。我认为能够在CDD中容易地计算分子特性并根据这些分子特性排序的能力只是让我们成为一个宝贵的资源。

我们的另一件事’一直在想做,我们避风港’探讨了,在我们可以做一些与我们生成的pc蛋蛋彩票平台app变体的大型文库类似的东西。显然它是’如果我们想要,可以将它们放入,包括序列甚至结构。原则上,我们可以在更多简单的计算中构建,因为我们的很多图书馆’我们如何开始:喜欢我们的地方’经历了突变,什么’净充电?什么’s疏水性?和那样的东西。和我们’一直在做CDD和Excel的组合,但我’d喜欢看到我们能够使用您的资源[CDD]。主要是因为我觉得它’S的方式更容易组织所有结果。这是我现在的教授的第五年,拥有一堆学生,甚至是一群图书馆,甚至只是一对模型pc蛋蛋彩票平台app– we’看看这些pc蛋蛋彩票平台app的数千种变种,因此它只是成为一个组织的噩梦。

巴里布恩
伟大的。搬回科学,因为我知道你在化学和生物学中具有广泛的背景。只是谈论一个“AH-HA”时刻,它为您的职业生涯而谐振,或者只是为了好奇心,探索您作为科学家的发展中的事情和弹起来。

汤姆
绝对地。你’恰好正确的是,也是一位科学家自己,你知道你只是在哪里有很多日子......让我这样做:从毕业生独自,我有七个或八个笔记本电脑,其中可能有30个出版物。你有很多和大量的日子’刚刚试图弄清楚事情是如何运作的,但是你的发展中真正的流域事件,当你有那些时刻,我几乎每一层都思考’有这样的事情。

当我开始科学时,塑造了我的真正根本的事情是我在高中时做了一个西屋项目,我不知道我在做什么。我在印第安纳大学医疗中心看了一本电话簿,并在印第安纳大学医疗中心叫Ed Ho得分,并不知道他是一个巨人的医学遗传学和遗传测试,他就慷慨地让我来到他的实验室,我正在与一篇帖子一起工作关于单紧张构象多态性项目的文档。我想当我们在实践中真正意识到它将成为一个遗传测试方法的事实,对我来说非常令人兴奋,我认为这种经历真的是形成的。但我想我几乎每一层都有这样的经历。

另一个是当我开始作为一个帖子 Lynne Regan.。 Lynne很长一段时间一直在做这种pc蛋蛋彩票平台appROP的指导设计,这是一个我们仍然工作的束蛋白。他们没有的事情之一’T具有评估ROP功能的高吞吐量。所以我从字面上画了一个餐巾纸一个想法,你如何将ROP活性与来自质粒的质粒联系起来的GFP表达’由ROP调节。我到了那里,几个月后,我们有一张LB agar板的照片,这就像那个餐巾纸的图片,这是你意识到你一旦曾经在餐巾纸上画一张照片的那个时刻之一。它是一个非常有用的实验。我是说 那个实验 单独是大部分的基础 我们现在在pc蛋蛋彩票平台app稳定性方面进行组合工作,所以我认为这些事情真的是形成性和驾驶时刻。

巴里布恩
这可能是我的最后一个问题:就在使用CDD之前,您是如何管理数据的,为什么您最初选择CDD?

汤姆
我会说我们非常糟糕,可能是答案。主要是Excel,我们仍然为很多东西使用Excel,因为它’非常方便很大的计算,但结果是我们的数据将最终以一堆不同的工作表和人民’s组文件文件夹。我认为实验与项目之间的分析很困难。更不用说你最终得到命名问题的事实,因为人们逃亡’T必须进入Excel数据库中分子的结构,因此您只需将其命名为某种随机方式,然后返回分析时,您必须能够解码所有这些东西。其实我必须说我’不确定我记得我第一次听到CDD的那一刻。我想也许你和我在ACS会议上聊天,然后我回去了在线看着它,我想:这正是我们需要能够以更合理的方式编目的那样的目录和那样的东西。真的超出了Excel的简单资源。它的方式’实际上是有点奇怪的,因为我们所做的是一个非常重要的生物信息学组件,我有学生使用Perl和Java,但我们没有’使任何这些资源带到了它的化疗结束。那’什么CDD为我们做了什么,它’是一个惊人的界面。

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