免疫曲目

2017年7月19日

Nigel R. A. Beeley,Ph.D.

大多数脊椎动物的免疫系统有一个先天的组分和另一种适应性(1)。经常被认为是遗传的先天组分包括对病原体的复杂混合物,以及细胞反应,并且通常准备好立即作用(2)。具有相对长的响应时间并且通常被称为免疫再胃的自适应组分(3)是由B淋巴细胞和T淋巴细胞产生的,以帮助识别和响应各种外部侵略,例如病毒,细菌,蠕虫,寄生虫和相关的微生物,化学品和不需要的毒素,以及修饰的“自身”细胞,如癌变。免疫再胃部有两个关键组分:免疫球蛋白(也称为抗体),由衍生自B细胞的两种蛋白质构建,称重和轻链;和T细胞的受体,由来自T细胞的四种蛋白质构建,尽管实际上仅改变α和β(4)。抑制α,β,γ和δ。

几年前,免疫学中的一个重要问题是免疫系统如何产生B细胞和T细胞受体的大量曲目,其中受体是拓扑等同于与抗原的结合片段抗体(5)。这个问题的答案特别复杂,因为当时的研究人员认为,DNA序列是固定的,他们努力想象他们如何改变或修改,以产生潜在的大量估计最大系列1011 免疫球蛋白序列的变体和1011 T细胞受体。有趣的是要注意,这种信念或教条不应该与“分子生物学中央教条”混淆,这是一个估计的英国研究员,弗朗西斯克里克(6)的英语选择的持久例子。答案是现在称为重组v(d)j(7)的答案,其潜在的遗传原理,由此产生抗体的多样性以及1987年(8)(8)所获得的诺贝尔科特·贾瓦省获得诺贝尔生理学或医学奖。重链和轻链基因含有三种不同类型的遗传段的多个拷贝,其定义抗体的变量(CDR)区域。人免疫球蛋白的重链区域含有2个恒定的遗传区段(C)和44个变量(V),以及27个多样性(D)和6个结合(J)的遗传区段。轻链还具有类似的一组段C,V和J,但它们缺乏D. DNA的重排允许产生大约3×1011的组合,逐个细胞B,尽管由于自抗性而被消除了一些。 T细胞受体的基因具有类似的一组C,V,D和J基因区段,其可以遭受类似的重排,以产生T细胞受体(1)的文库,(7)。

当检查这些活动的终点时,可观察到的循环抗体的数量通常是较小的数量,约为1,000,以及可观察到的T细胞受体的数量。这是由于体细胞成熟发生(有时是亲和呼叫)(9)和成熟途径可以通过几千个抗体变体,直到达到有效地打击原始的亲和力和选择性的少数抗体的少数点侮辱引发免疫反应。新一代遗传测序方法最近成为一种可宝贵的工具来研究免疫曲目,主要是由于在典型的霰弹枪测序方案中获得的DNA序列的读数的长度的增加。读数越大,解密成熟路径越容易。具有短读取长度,小于250个碱基,几乎不可能找到在基本相同的恒定区域基础上产生氨基酸变化的地方。

说明这一点的概念测试是几年前由NIH疫苗研究组进行的抗体对抗HIV的一部分。在艾滋病毒感染的世界中,少数人在世界上大约100个,叫做非长期进展(10),那些已经塞开阳性的人30年或更长时间,但从未向全方位演变另外,从未接受过艾滋病毒感染治疗。这些非长期进展的血液和组织样本对医学界非常感兴趣,因为它们可以导致创新和改善的艾滋病毒治疗,以及促进疫苗设计。血液免疫球蛋白分数绝缘的经典方法,随后鉴定单个抗体,是众所周知的困难,因为它们需要多个大型样品,并且20年的进展缓慢。最近,在NIH中,使用具有抗原诱捕的HIV-1包装糖蛋白的精心诱捕实验,从非进展性分离了三种广泛中和抗体(VCR01,VCRR02和VCR03),然后捕获单个B细胞的免疫球蛋白的遗传表达(11)。接下来,他们旨在使用第一代Roche的454焦点测序来实现类似的结束“de novo”结果,从而与定制生物信息套件相同,以阐明沉重和光的成熟途径链条,然后缝制沉重和轻链,从而产生了少量免疫球蛋白序列(在计算机上),其可以解释供体血样(12)的非进展状态。然后将这些序列加工,在实验室中制备单克隆抗体,其针对艾滋病毒病毒的不同菌株进行测试。鉴定了几种抗体,其抗于现在已知的不同HIV菌株的不同HIV菌株,并且在临床中检查原始vCR01和几个VCR01亲属。

这种调查免疫曲目的新发现方式开始有助于检查一些问题和健康问题。免疫学领域的最近进步之一是少数癌症患者用来自嵌合抗原的受体成功处理(在移植的T细胞中提供免疫球蛋白特异性)(13)。如果检查了免疫曲目的细节,则可以更彻底地研究这种类型的方法。在这种情况下基本观察,尽管疗法的创造者被剥夺,但临床结果远远超过了已知的生物化学机制的预期。换句话说,这里的产品/目标的简单进程不仅仅是一个简单的过程。另一个例子是治疗转移性黑色素瘤的新方法)(14)。 FDA已批准八种新药用于治疗黑素瘤,包括四种免疫治疗和四种定向疗法。免疫疗法药物是IPILIMIMAB(YERVOY®),PEMBROLIZUAB(KEYTRUDA®),Nivolumab(OPDIVO®)和塔TALIMOGENELAHERPAREPVEC(T-VEC,IMLYGIC™)(15)。定向疗法是控制点的抑制剂,“将制动器移除制动器”到免疫系统,并允许它抗击癌症,例如vemureafenib(zelboraf®),dabraffenib(tafinlar),trameinib(mekinist®)和,最后,用Cobimetinib oncolitic病毒治疗(Cotelic®)(15)。据信这些药物涉及常见的遗传突变,例如BRAFV600突变,其在黑素瘤患者的子集中发现。观察到在转移性黑色素瘤的情况下的免疫疗法成功与小分子的药物相比表明,这里的某些事情发生了超过原始机制假设(16),以及基于这些患者免疫曲目的调查的新方法他们将揭示改善和产生更好的治疗方法。

我们还必须记住,现在可以识别第二代和第三代排序技术来读取越来越长的序列,从1,000到11,000个读数基础,简化了必要的生物信息学的一部分(17)。

汇编,归类,分析和数据解释将暗示检查给定项目的免疫曲目的响应吗? (18)嗯,通过每位患者的治疗制度开始,通过样品来开始人类基因组。换句话说,一个非常大的数字,只有完全注释的关系数据库的数字类型,例如 CDD拱顶。,你可以用优雅的方式处理。

参考

1)Owen J,Punt J,Stranford S(2013)“Kuby Immunology第7版”酒吧。 W. H. Freeman; ISBN-10:142921919X,ISBN-13:978-1429219198
2) //en.wikipedia.org/wiki/Innate_immune_system
3) //en.wikipedia.org/wiki/Adaptive_immune_system
4) //en.wikipedia.org/wiki/Immune_repertoire
5)威廉姆森AR。 (1979)“Roy Cameron会议。控制抗体形成:某些不确定性”J Clin Pathol Lock(R Coll Pathol)。 13:76-84。 PMID:391829。
6) //en.wikipedia.org/wiki/Central_dogma_of_molecular_biology
7) //en.wikipedia.org/wiki/V(D)J_recombinación, //www.youtube.com/watch?v=h9mqsllg1Cs
8)砖,C.,Hirama,M.,Lenhard-Schuller,R.和Tonegawa,S。(1978)。 “完全免疫球蛋白基因是通过体细胞重组产生的” 细胞, 15 (1):1-14.
Tonegawa S,Brack C,Hozumi N,Pirrotta V.(1978)“免疫球蛋白基因的组织” 冷泉Harb Symp量子Biol。 42 pt 2。:921-31。 PMID:98276。
//tonegawalab.mit.edu/research/publications/
9) //en.wikipedia.org/wiki/Affinity_maturation
10) //en.wikipedia.org/wiki/Long-term_nonprogressor
11)吴X,杨泽,李义,Hogerkorp CM,Schief WR,Sean Ms,周T,Schmidt SD,Wu L,Xu L,Longo NS,Mckee K,O'Dell S,Louder Mk,Wycuff DL,Feng而且,纳森M,Doria-rose N,Connors M,Kwong PD,Roederer M,Wyatt RT,Nabel GJ,Mascola Jr. (2010)“信封的合理设计识别在大致中和对HIV-1的人单克隆抗体” 329 (5993):856-861。 PMID:20616233。
12)朱茹,OFEK G,Yang YP,Zhang BS,胜变MK,LU GL,McKee K,Pancera M,Skinner J,Zhang Zh,Park R,Eudailey J,Lloyd Ke,Blinn J,Alam Sm,Haynes BF, Simek M,Burton Dr,Koff Wa,Mullikin JC,Mascola Jr,Shapiro L和Kwong PD。 (2013)“利用HIV-1中和抗体的抗体与重/轻链的下一代测序和系统发育配对” Natl. Acad. Sci. USA。, 110 (16):6470-6475.
朱茹,吴,X,张B,麦克凯,奥德尔S,Soto C,周T,Casazza JP; NISC比较测序计划,Mullikin JC,Kwong PD,Mascola JR,Shaprio L.(2013)。 “通过B细胞转录物的下一代测序脱离VRCO1 HIV中和抗体的脱沃综合鉴定” Proc Natl Acad Sci USA, 110 (43):E4088-97.
他L,Sok D,Azadnia P,Hsueh J,Landais E,Simek M,Koff Wc,Poignard P,Burton Dr和朱J.(2014)。 “通过下一代测序,无偏见的曲目捕获和单分子条形码”朝着更准确的人类B细胞曲目观察“ SCI。代表。 4:6778.
13) //en.wikipedia.org/wiki/Chimeric_antigen_receptor
14) http://www.skincancer.org/skin-cancer-information/melanoma/melanoma-treatments/treatment-of-metastatic-melanoma
15) http://www.cancerresearch.org/cancer-immunotherapy/impacting-all-cancers/melanoma
16)对于一个有趣的TED谈论关于癌症的新想法,请参阅: //www.ted.com/talks/mina_bissell_experiments_that_point_to_a_new_understanding_of_cancer
17) //www.thermofisher.com/us/en/home/life-science/sequencing/next-generation-sequencing/ion-torrent-next-generation-sequencing-workflow/ion-torrent-next-generation-sequencing-run-sequence/ion-pgm-system-for-next-generation-sequencing.html
http://www.pacb.com/smrt-science/smrt-sequencing/
18)KWONG PD,Chuang Gy,Dekosky BJ,Gindin T,Georgiev是,Lemmin T,Schramm Ca,胜Z,Soto C,Yang Ace,Mascola JR,Shapiro L.(2017)“抗体语言:理解的生物信息学技术HIV-1的细胞免疫力“ 免疫素反射 275 (1):108-128。 PMID:28133812。


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