克里斯托弗·利普斯基 - 药物重新定位面板谈话记录

2011年7月20日

克里斯托弗·利普斯基

 

Quote-Lipinski.

好的。好吧,我很高兴能够参加这个网络研讨会以及我要做的是我将谈论药物重新定位中的一种科学问题,我将真正把它放在上下文中我们现在在药物发现中存在的问题,因此我们的生物学知识存在重大缺陷。因此,我们知道92%的药物在临床研究中失败,所以这是最近的生物报告。如图案下方所示,我不必真正重复这一点,这只是一个经济上不可持续的东西。等等,在过去的30年里,我们已经拥有了这种主要的药物发现模型的机制方法,找到了 - 识别目标机制,然后为该目标进行单一的复合选择,并且这是一般的方法,这是向我们提供的诊所的成功非常差。

现在那么问题真的变得在药物重新定位,如果你使用相同的目标机制方法,有效问题会发生什么样的?我猜这对某种程度来说,在目标机制之后,您对药物重新定位的同样的问题 - 您曾在诺夫药物发现中的单一化合物。因此,如果您使用我们拥有的同一问题 - - 我们在过去的30年中,我们可以将药物重新定位的药物重新定位不会让您离开。

现在,当您发现一个化合物的新用途时,它真的是新机制在目标或偏离目标的情况下是一个有趣和重要的实际问题,这意味着它与复合的原始机制有关,或者是它可能与新的东西有关?现在为什么这会很重要?好吧,因为如果它是偏离目标,那么该化合物可能不会针对该机制进行优化,因此您可能必须执行一些化学化学,而如果它在目标上,您可能不会。

现在很重要的是要欣赏很少的话,如果有的话,批准的药物有一个目标。为了描述由单一目标作用的化合物巨大地简化,实际上我会说几乎没有临床上有用的药物有一个目标,愚蠢可能会有足够努力的话,我们会发现在临床上会有多种机制有用的药物,这一点突然升级了这种全部崛起的多酚肌肉学,这是在筛查方面击中药物化学界和基本生物社区的一种。也就是说,如果我们知道这么多临床有用的药物攻击多个目标,为什么不刻意做这一目标,屏幕进行多项活动?这可以以各种不同的方式完成。

现在,当您试图发现一个化合物的新用途时,探究新的医疗用途,目标和偏离目标的比例是多少?和Melior发现,这是我与之相关的公司,有着非常好的数据,以至于发现用于药物的新用途的模型完全机械地单独无偏见。所以你去并用表型屏幕,你看到这些屏幕中发生了什么,然后你看看:在文献中是存在的,新表型观察与原始机制之间的任何可能的联系?所以首先,这种表型筛查中的成功率约为30%的临床药物具有新的使用,并且使用这些文献观察与表型联系的文献中的90%的新用途是目标而且这真的是基于一个相当大的数据库,多媒体发现基于对电力公司合作的公司的研究。

现在好 - 所以这30%的临床药物有新用途。那些所说的是,与目标上的90%的新用途相结合,我们的生物学知识中存在真正的主要缺陷,我们通过让我们来说,让我们来说是一个主要的机制,我们预测它做了一件事,但是当我们在临床上进行测试时,我们发现它做了其他意想不到的事情,因为我们没有意识到该机制与其他潜在的有用效果相关联。因此,虽然我们认为我们聪明,但我们理解我们正在做的事情,但我们的生物学知识中真的存在重大缺陷。

现在,这种幻灯片与网络生物学挑战有关。当我第一次了解到这一点时,第一个子弹真的让我离开了这一点,85%的机械障碍做了什么。例如,如果你看酵母文学,如果你采取信令途径并在一步完成一个完整的块,85%的时间你无法观察到任何事情。那为什么呢?好吧,它是因为在信令路径中在单一步骤中阻止的网络稳健性,它是易于通过绕过块的通知网络。但如果你阻止多个网站,那么即使它是一个更为温和的块,那么效力,观察某些东西的能力也会大赦,所以这已经导致了 - 再次有助于这种斑点的这种兴起,因为阻挡了两个斑点,两个信令路径中的两个位置,它比在一个更好。而这整个问题不是理论上的。它真的脱颖而出。并且在去年近年来的一个很好的例子是与P38α阻滞剂的整个故事,激酶阻滞剂用于治疗炎症。

现在已经有大约20项临床研究,疗效是短暂的或不存在的,并且希望低的毒性是显着的,如果化合物有效,那么就会好的。所以这是一个激酶信号传导网络的例子,在逻辑上人们说,“看,让我们真的下游,好的,如果我们走下游,我们有一个非常有选择的化合物,最小化了目标效果的可能性,我们最大限度地提高了机会化合物不会有毒性,它只是不起作用,目前的解释是:很好的说明:发信令网络,因为它是街区到目前为止,下游可以绕过块,也许你需要做什么炎症终点的功效是在激酶信号传导级联中阻止更高。好的,所以人们再次与善意一起去,但缺乏生物学知识,现在这么容易说,“是的,这是应该做的事情,但是已经有几乎有20个临床试验。

所以网络生物学真的在其初期。所以鉴于这种可怕的功效失败率,你如何绕过那个?很好地鉴于网络生物学的婴儿院,嗯,你去了致命的位置。也就是说,您最有可能在丰富的生物情景中获得验证的目标,以获得丰富的生物情景,并且我认为这是学术合作的崛起的一个很好的因素,因为在大部分学术界,基本的生物学家支持通过nih ro1grants?他们在学术界。因此,如果您想进入丰富的生物情景,您真的必须与学者一起进行合作。

现在,这种幻灯片或下一个幻灯片说明了这种缺乏生物学知识以及令人信地挫败了基本的生物学研究人员和额外的化学家。所以你在这里有信令级联,也许是两个配体,D1和D2,以及你可以培养一些敌人和东西看起来很简单,这就是你开始外面的项目看起来像它的样子-15年后,只是令人难以置信的更加复杂,远远超过信令轮,各种各样的旁路根源,你甚至没有想到和相互作用,所有这些都讨论了临床疗效,并使其如此难以基于基本生物学预测实际上是 - - 在诊所有一种有效的化合物。

那么实际药物重新定位的优势是什么?好吧,如果你开发了一个新的用途的已知药物,那么最明显的事情是您将绕过大约80%的预临床失败率。所以我的意思是我们之前已经谈过了几个幻灯片,这是临床通过的8%的药物,但在临床上之前,在化合物进入诊所之前?好吧,一般来说大约75-80%的预临床失败率约为课程。因此,如果您开始了已经幸存下临床阶段并在第二阶段进行的幸存下来的东西,您在很大程度上绕过了80%的失败率。因为它是一家已被取出的化合物,你将绕过大部分 - - 不是所有的,但大部分临床毒性失败率,但你会绕过一些疗效失败率吗?好吧,我的意思是这真的 - - 它是值得不值得的。我认为在很多方面,除了这种机制,一种方法,似乎似乎越来越失败,因为它移动到更新的时间点。也就是说:我们有这种低悬垂的水果假设。因此,在孤儿疾病或被忽视的疾病中有低悬垂的水果,可能不会那么糟糕。但是如果目标变得更像是过去十年的那些,那么我认为在毒品重新展示中,你会有相同的 - - 如果你开始从基本的生物学观点开始,你再次拥有我们今天进入诊所的失败率。

现在对药物重估的另一个优点是一种药物,这些药物意味着具有扰动的信号通路。因此,如果你从临床试验中做某事的东西开始,这意味着它在人类中扰乱了一个信号通路,以便你实际上得到了可观察的效果,这意味着其他东西也可能是可观察到的。此外,在重新估算方面需要做的是,您需要避免信令极端。孤立的节点,你绝对不想做那些和非常密集的节点,你也可能希望远离那些大多数迹象的途径,对。因此,来自舍勒的这种文献是天然产品,例如,往往会得到,攻击密集节点和信号途径,所以这是 - 对某种细胞毒性应用可能是完全可以的,可能在癌症中可能不是这样的用于治疗慢性,非危及危及疾病。

以及在巴里的谈话中阐述,这是现在在毒品重新播放的时代,我们真的是一个崛起的门户和合作,所以我们将门户网站到数据库中的数据库,所以例如CTSA门户,所以机制,分享来自行业合作的复合化合物的潜在机制与辉瑞,GSK和诺华等主要制药公司。我们有文献结构和数据的门户。例如,剑桥,英国和最近来自NCGC,NCGC,National Chemicon Geatomics Center,NPC浏览器的NIH,所以这是汇编包括批准的药物,包括批准的药物,这一公共领域化学数据,所以这是一个很棒的开始。它确实存在所有公共化学数据库的问题,这是策策的问题,因此结构中始终存在公共数据错误,因此这是一项正在进行的工作。最后,我们在学术界,制药和政府之间进行了合作。巴里谈到了CDD,我们拥有新的NCATS,NiH翻译中心,实际上也涉及毒药重新施肥和忽视疾病的药物。

现在我只是想简要谈论表型筛选优势。这实际上是本月实际上是一个非常好的图形 自然评论药物发现,一份由Swinney和Anthony的纸张 它看起来首先是课堂药物和追随者药物以及他们是如何发现的。你会看到,在这个棕褐色柱上的第一类药物中,表型筛查工作真的很棒,它的工作更好,实际上比基于目标的筛查更好,即使这是基于目标的筛查的时间越来越多的时间占主导地位。现在,一旦您发现第一个在课堂药物中,那么是的,是的,即你进入基于目标的筛选,基于机制的筛选。所以这是在这个时代记住的东西,许多人仍然着迷于基于目标的筛查,并认为这是历史记录所说表型筛查的唯一探索药物的唯一方法,这对于发现真正的新型化合物来说真的很好。

现在巴里已提到公众 - - 肖恩·艾基出版结核病,我只想提到甚至有结核病有局限性。因此,如果要重新定位用于TB治疗的药物,例如,细菌已经进化为不透过的药物。在微细菌中,克阳性更渗透,你知道,在结核病中是最少的渗透物,任何细菌目标筛查都是绝对的灾难。这是一个失败的海报孩子 - 这两个 - - 这是从GSK和PFizer发布的。

现在......以及问题是什么?微细菌井有各种外流泵,所以你可能会想到试图 阻挡外流泵。再次,我们从至少20-25年的工作中知道,在癌症地区尝试的泵抑制剂作为提高肿瘤对癌症化疗的敏感性的一种方式只是临床灾难。有两种化合物确实进入三阶段,但没有任何东西出来。因此,在结核病中猜测将是非常非常难的。微细菌渗透性绝对没有预测因素。所以它所做的是,它表明对真实TB药物发现的数据方法有限。它所说的是您需要知道预测方法的范围和限制以及域的相对适用性。所以我认为毒品重估在前端最容易,在非常早期的发现,结束和进一步的你在体内进入诊所,进一步进入诊所,进一步你实际上试图绕过钱来达到资金临床试验中的化合物变得越难。

所以我的最后一张幻灯片,摘要幻灯片,所以药物重新定位是一个非常快的生长面积,据您昨天和今天在会谈中听到了很多潜力,但你真的需要变得现实,你真的很逼真,你知道现实和有点乐观的。你不想接受 - - 期待奇迹。非常感谢你。


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