免疫目录

2017年7月19日

Nigel R. A. Beeley,Ph.D.

大多数脊椎动物的免疫系统具有先天组分和自适应组分(1)。天生的成分通常被认为是遗传,由对病原体的解剖屏障以及细胞反应的复杂组合组成,并且通常准备就可以立即进行(2)。具有相对长的响应时间并且通常称为免疫目目录的自适应组分(3)是由细胞B和T产生的,以帮助识别和反应各种外部侵略,例如病毒,细菌,蠕虫,害虫和相对微生物,化学品和不需要的毒素,以及修饰的“自动”细胞如癌细胞。免疫目录包括两个关键要素:免疫球蛋白(AKA抗体),由来自B细胞的两种蛋白质组成,称为重链和轻链,T细胞受体,由来自T细胞的四种蛋白质组成,标记α,β,β,伽玛和三角洲,尽管只有alpha和beta值变化(4)。

几年前,免疫学的主要问题是免疫系统如何从B细胞受体和T淋巴细胞上产生巨大的免疫球蛋白的巨大曲线,其中接收器是抗体结合的颗粒的拓扑等同物抗原(5)。这个问题的答案特别令人沮丧,因为在研究人员认为DNA序列被固定并努力想象他们如何改变或修改时,他们如何产生潜在的广泛尊重1011 免疫球蛋白的变异和1011 T细胞受体序列。值得注意的是,这种信念或教条不应与“分子生物学中央教条”混淆,这是英国研究员估计,弗朗西斯克里克(6)的英国英语选择的持久例子。答案是今天重组v(d)j(7),抗体的多样性产生的潜在遗传原理以及1987年(8)(8)所获得的苏格兰科雷瓦奖的诺贝尔生理学或医学奖。重链和轻链的基因含有多种三种不同类型基因段的多个副本,其限定抗体的可变区(CDR)。人免疫球蛋白的重链含有2个恒定基因(c)和44个可变基因区段(V)的区段,以及27个分量基因(d)和6个区段的结基因(J)。轻链还具有类似的一组段C,V和J,但是在段D中不存在。DNA的重排允许产生约3×1011的组合,逐个细胞B,尽管有些是由此消除自我反应性。 T细胞受体的基因具有类似的基因区段C,V,D和J,其可以以相同的方式重新排列,以产生T细胞受体(1)文库(1),(7)。

当检查这些活性的终点时,在1000中,可观察循环抗体的数量通常在1000中较低,同时是可观察到的T细胞受体的数量。实际上,体细胞成熟(有时称为亲和力)(9),成熟途径可以通过几千个抗体变体,直到具有亲和力的抗体的手柄的终点,并且有效地打击触发的初始损害免疫反应。最近一代基因测序方法最近对免疫目目录的研究变得非常重要,这主要是由于在典型的霰弹枪射击协议中获得的DNA序列的读数长度的增加。。读取长度越长,清除成熟路径的越突出。读数长度低于250个碱基,几乎不可能确定少数氨基酸在恒定区域的基本相同的背景上发生变化。

该概念证明的说明是NIH疫苗研究组几年前由NIH疫苗研究组进行的抗HIV抗体的一部分。艾滋病毒感染的世界有少数人,一百个全球,称为“长期非投发者”(10),艾滋病毒持续30年或更长时间的人,但从未向艾滋病演变,在添加,从未治疗过艾滋病毒感染。这些非长期病毒人员的血液和组织样本对医学界具有很大兴趣,因为它们可以开发新的和改善的艾滋病毒治疗,并有助于疫苗设计。血液免疫球蛋白级分的常规分离方法,随后鉴定单个抗体,是众所周知的难以困难的,需要多个重要样品,并持续20年,进展缓慢。最近,在NIH,使用用抗原Reseface HIV-1包络糖蛋白糖蛋白开发的捕获实验,从非进化师中分离出三种大中和抗体(VCR01,VCR02和VCR03),然后是单个细胞免疫球蛋白的基因表达加盖(11)。然后,他们使用第一代岩吡塞序列454获得了类似的最终结果“从Novo”,与定制生物计算机套件一起在其排序长度能力的极限下驱动,以阐明成熟的途径重链和轻链,然后将重型和轻链组装在一起,这给了一种免疫球蛋白序列(在计算机中)的手柄,其可以解释供体血液样本的非进展者的状态(12)。然后处理这些序列,并在实验室中制备单克隆抗体并对不同的HIV病毒进行测试。已经鉴定了几种具有主要中和曲线的几种抗体,其目前已知其患病率的不同菌株,并且在诊所检查了原始vCR01以及VCR01的几个父母。

这种调查免疫目目录的新方法现在开始对审查一系列健康问题和问题有用。免疫肿瘤学领域的最新进展是一个例子:少数癌症患者用嵌合抗原受体成功处理(其在移植的T细胞上给免疫球蛋白)(13)通过检查免疫目录的细节,可以进一步研究这种类型的方法。这里的基本观察,即使疗法的作者否认,临床结果远远超出了基于已知的生化机制的期望。换句话说,它不仅仅是目标产品或过程。另一个例子是治疗转移性黑色素瘤的新方法)(14)。 FDA批准了八种新药,用于治疗黑素瘤,包括四种免疫治疗和四个靶向疗法。免疫疗法药物是IILIMIMAB(YERVOY®),PEMBROLIZUAB(KEYTRUDA®),Nivolumab(OPDIVO®)和TalimogenaherParepvec(T-Vec,Imlygic™)(15)。有针对性的疗法是控制点抑制剂,即“制动”免疫系统并允许其用于打击癌症,包括vemurafenib(zelboraf®),dabrafenib(tafinar®),trametinib(mekinist®),最后是肉瘤病毒治疗,cobimetinib(cotellic®) (15)。据信这些药物靶向当前的基因突变,例如BRAFV600突变,在黑素瘤的患者的子集中发现。与小分子药物相比,观察到的免疫疗法成功表明我们比初始机械假设(16)进一步,以及基于对目录的研究的新方法,这些患者的免疫力将揭示改进方法并产生更好的治疗方法。

还应注意,现在,第二种和第三代排序技术现在可以通过读数从1,000到11,000个碱基的较长且更长的序列可用,这简化了所需的一些生物计算机(17)。

收集,胶合,分析和解释以查看给定项目的免疫应答的数据是多少? (18)嗯,从人类基因组开始,通过治疗饮食,患者,样品和时间。换句话说,一个非常重要的数字,只有只有完全注释的关系数据库的数字,例如 CDD保险库,可以优雅地处理。

参考

1)Owen J,Punt J,Stranford S(2013)“Kuby Immunology第7版”酒吧。 W. H. Freeman; ISBN-10:142921919X,ISBN-13:978-1429219198
2) //en.wikipedia.org/wiki/Innate_immune_system
3) //en.wikipedia.org/wiki/Adaptive_immune_system
4) //en.wikipedia.org/wiki/Immune_repertoire
5)威廉姆森AR。 (1979)“Roy Cameron会议。抗体训练控制:一些不确定性”J Clin Pathol Supp(R Coll Pathol)。 13:76-84。 PMID:391829
6) //en.wikipedia.org/wiki/Central_dogma_of_molecular_biology
7) //en.wikipedia.org/wiki/V(D)J_recombinaison, //www.youtube.com/watch?v=h9mqsllg1Cs
8)砖,C.,Hirama,M.,Lenhard-Schuller,R.和Tonegawa,S。(1978)。 “完全免疫球蛋白基因是通过体细胞重组产生的” 细胞, 15 (1):1-14.
Tonegawa S,Brack C,Hozumi N,Pirotta V.(1978)“免疫球蛋白基因的组织” 冷泉Harb特殊的Biol。 42 pt 2:921-31。 PMID:98276
//tonegawalab.mit.edu/research/publications/
9) //en.wikipedia.org/wiki/Affinity_maturation
10) //en.wikipedia.org/wiki/Long-term_nonprogressor
11)吴X,杨泽,李Y,Hogerkorp CM,Schief WR,Seaman Ms,周T,Schmidt SD,Wu L,Xu L,Longo NS,Mckee K,O'Dell S,Louder Mk,Wycuff DL,Feng Y,Nason M,Doria-rose N,Connors M,Kwong PD,Roederer M,Wyatt RT,Nabel GJ,Mascola Jr. (2010)“信封的理性设计识别了对HIV-1的大致中和人单克隆抗体” 329 (5993):856-861。 PMID:20616233
12)朱茹,OFEK G,Yang YP,Zhang BS,胜变MK,LU GL,McKee K,Pancera M,Skinner J,Zhang Zh,Park R,Eudailey J,Lloyd Ke,Blinn J,Alam Sm,Haynes BF, Simek M,Burton Dr,Koff Wa,Mullikin JC,Mascola JR,Shapiro L和Kwong PD。 (2013)“利用HIV-1中和抗体的抗体与重/轻链的下一代测序和系统发育配对” Natl。阿卡。 SCI。美国, 110 (16):6470-6475.
朱茹,吴,X,张B,麦克凯,奥德尔S,Soto C,周T,Casazza JP; NISC比较测序计划,Mullikin JC,Kwong PD,Mascola JR,Shaprio L.(2013)。 “通过B细胞转录物的下一代测序,”VRC01类HIV-1中和抗体的Novo鉴定“ Proc Natl Acad Sci USA, 110 (43):E4088-97.
他L,Sok D,Azadnia P,Hsueh J,Landes E,Simek M,Koff Wc,Dagger P,Burton博士和朱J.(2014)。 “通过下一代测序,无偏见的目录捕获和单分子条形码,”朝向人类B细胞曲目更准确地观察“ SCI。代表。 4:6778.
13) //en.wikipedia.org/wiki/Chimeric_antigen_receptor
14) http://www.skincancer.org/skin-cancer-information/melanoma/melanoma-treatments/treatment-of-metastatic-melanoma
15) http://www.cancerresearch.org/cancer-immunotherapy/impacting-all-cancers/melanoma
16)对于对癌症的新思想进行了一个有趣的展示,见 : //www.ted.com/talks/mina_bissell_experiments_that_point_to_a_new_understanding_of_cancer
17) //www.thermofisher.com/us/en/home/life-science/sequencing/next-generation-sequencing/ion-torrent-next-generation-sequencing-workflow/ion-torrent-next-generation-sequencing-run-sequence/ion-pgm-system-for-next-generation-sequencing.html
http://www.pacb.com/smrt-science/smrt-sequencing/
18)KWONG PD,Chuang Gy,Dekosky Bj,Gindin T,Georgiev是,Lemmin T,Schramm Ca,胜Z,Soto C,Yang As,Mascola JR,Shapiro L.(2017)“抗体组织:生物信息学技术,用于了解B- HIV-1的细胞免疫力“ 免疫素反射 275 (1):108-128。 PMID:28133812


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