当药物发现中的黑暗化学物质化合物不顺利

2015年12月7日

多年来,已经在生长的目标和测定条件下测试了数千人,成千上万的化合物。并且,在筛选的实践中,大多数化合物预期是无活性的,但没有人是迄今为止所使用的任何目标/测定的化合物是无效的。我从未调查过。

福利,诺华正在致力于这个问题,正在努力在最近发表在自然化学生物学的论文中的这个问题。在这项研究中,作者审查了Novartis筛选数据和NIH分子文库收集,并鉴定这些化合物(Novartis:234测定,NIH:429测定)在至少100个测定中,将新标签与化合物连接到其中暗化学物质(DCM)。

诺华州揭示了在缺乏100个幼述的至少100个测定中测试的803,990种化合物中,在所有测定中,112,872种化合物在惰性(14.0%)中。另外,当分析NIH数据时,将131,726种化合物灭活(36.2%)在至少100nIH测定中测试的363,598个化合物。

作者提供了含有10,355种Novartis化合物的139,352个DCM化合物和131,726个Pubchem化合物的分子(注意2,729个化合物重叠)。

将化合物和测定数据(报告基因测定,基因表达,QC)进口到CDD拱顶中。暗物质化合物的数据集发表在科学界,商业用户可以安全地比较你的SAR和他们神秘的黑暗Metatta化合物 - 请参阅。

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您可以自动识别完整的匹配和搜索CDD Vault搜索页面的子结构和相似之处。 QSAR模型,计算和高级比较可视化可以直接直接在新的CDD视觉模块中完成。条例-5-5(拖动),规则为-3(从疼痛的观点来看,芦苇如化合物的药用化学分析。详细数据作为本帖子的附录提供给本帖子的下半部分。

显然,这些化合物已根据Pileinski的规则从5(93.7%)的规则中选择拖曳偏压,而不是铅的方法(7.4%)。然而,由于所使用的近5/1的化合物是反应性的,因此在该阶段令人惊讶的是,它通常发现它包括通常避免筛选的位点。是。例如,该DCM收集含有碳酸,四蜜乙烷,迈克尔受体,800道尔顿至1,000道尔顿或更多的化合物。

本研究表明,由于未知原因,存在许多生物学测定惰性化合物。显然,具有测定分析和数据可视化功能的强大数据库软件,如CDD Vault和CDD Vision有助于快速识别活动的悬崖。然而,使用任何工具,随着时间的推移,随着时间的推移,可以更好地理解与化合物相关的黑暗,作为测定类型,测定的靶标,生物测定条件。。

谁说这些黑暗化合物中的一种在其他研究组和企业测定中未激活?即使这项研究是强大的,它也仅限于诺华和NIH化学和生物空间,这两种都是明确的,但仍然有限。在科学中,每个回答的问题都表明了多次后续问题。

在这些情况下,通过具有联合软件可以通过可以从补充的角度来验证项目团队的不同成员的数据的联合软件中击中光线中的光。

 

参考

在Gilbert M. Lithton HTS中的反应化合物体外假阳性。 2007年美国药物发现,第一卷。2,PP。382-384

通过这种方式,这项研究称为“KNIME工作流”。用于评估智能格式的疼痛过滤器的KNIME工作流程。分子信息学2011,Vol。30,PP。

Anne Mai Wassermann,Eugen Lounkine,Dominic Hoepfer,Gaelle Le Goff,Frederick J King,Christian Studer,John M Peltier,Melissa L Gippo,Vivian Precle,Jianshia,ansgar Schuffenhauer,Iain M Wallace,Shanni Chen,Philipp Krastel,Amanda Cobos -correa,Christian N Parker,John W Davies,&Meir Glick。黑暗化学品作为吸毒发现潜在发现的有希望的起点。自然化学生物学2015,Vol。11,PP。958-966

 

附录。 通过物理化学性质分析了暗化学物质化合物收集,包括5的规则,3,疼痛和反应过滤器。

 

DCM复合系列的概述如下。

  • 化合物总数139,352
  • 分子特性范围。
  • MW:60-1449
  • TPSA:0-536
  • SLOG P:-13至-17
  • HB捐赠者:0-21
  • HB Acception:0至35
  • 环0-16
  • 脂族环。 0-16
  • 芳香环。 0-6
  • 芳香杂环0-6
  • 饱和环0-16
  • 饱和碳碳循环0-12
  • 饱和杂环。 0-16
  • 酰胺键0-8
  • 立体声中心0-34

 

从五个lex关键规则的角度分析以下内容。

  • MW(≤500):133,546(95.6%)
  • TPSA(0到120Å):129,981(93。
  • CLOGP(≤5):135,947(97。
  • HB供体(≤5):139,113(99.8
  • HB受体(≤10):139,089人(99.8%)
  • 划分债券(10号内):136,443(97.9
  • 规则违规是零130,611(93.7%)
  • 规则违规零容忍TPSA:123,823(88.8
    • 规则违规零,可接受的TPSA和手性中心零:82,079(58。
    • 规则违规零,可接受的TPSA,1个手平中心30,901(22.2%)
    • 规则违规零,可接受的TPSA和2个手性中心6,347(4.6%)
    • 规则违规零,可接受的TPSA,芳香环零。 4,865(3.5%)
    • 规则违规零,可接受的TPSA和1个芳香环1件36,747(26.4%)
    • 规则违规零,可接受的TPSA和2个芳香环。 58,437(41.9%)

 

从基于REED的3规则的三个方面分析了以下内容。

  • MW(≤300):32,436(23.3%)
  • TPSA(0到60Å):40,20,28
  • CLOGP(≤3):96,331(69。
  • HB供体(≤3):137,362人(98.6%)。
  • HB收件人(≤3):51,538人(36。
  • 债券(≤3):33,873(24.3%)。
  • 规则违规是零10,365(7.4%)
  • 规则违规零容忍TPSA:8,029(5。
    • 规则违规零,可接受的TPSA,手性中心零。 7,005(5.0%)
    • 规则违规零,可接受的TPSA和手性中心1,339(0.9%)
    • 规则违规零,可接受的TPSA和2个手性中心410(0.3%)
    • 规则违规零,可接受的TPSA,芳香环零。 1,129(0.8%)
    • 规则违规零,可接受的TPSA,1个芳香环。 4,843(3.4%)
    • 规则违规零,可接受的TPSA和2个芳香环:2,614(1。

 

分析未能疼痛过滤器的化合物:2,107(1.5%)。

 

普通药物化学(红旗)分析。

  • 第一次卤化物(Cl,Br,i):164(0。
  • 仲卤化物(Cl,Br,I):1199(<0。
  • 迈克尔验收8,788(6.3%)
  • 邻卤代苯基芳族醛/酮/亚砜/磺酰胺/硝基:3,931(2。
  • 寄生剂6-元芳族醛/酮/酸/酯/酰胺/亚砜/磺酰胺/硝基:5,639(4%)。
  • Oxirane:81(<0。
  • N-NITRO或N-NITROSO:48(<0。
  • 醛510(0.4%)
  • 卤嘧啶。 32(< 0.1%)
  • Parohro Keton。 30.< 0.1%)
  • 脂肪族酯。 6,584(4.7%)
  • 脂族酮:254(0。
  • 含氮素。 51.< 0.1%)
  • 磺酸酯。 98.< 0.1%)
  • 二羰基18(< 0.1%)
  • 杂原子 - 杂原子单键:2,670(1。
  • Adamantan 593(0.4%)
  • 聚硝基化合物:232(0。
  • 红色标志总数= 21,29842(21.4%)。