Guest Blog:Jonathan Baell博士,医药化学集团负责人,CRC为Wehi癌症治疗方法

2010年3月8日

我们在CDD希望提请对社区的有用发展。在这种情况下,它是一个 最近公布了J. Med。化学纸 通过我们的SAB成员克里斯托弗Lipinski引起了“新的子结构过滤器,从筛选文库中除去了用于去除PAN测定干扰化合物(疼痛)并在生物测定中排除”。“我们认为本文将帮助药物发现社区避免在红鲱鱼中浪费宝贵的资源。我们很高兴从作者提出赞助商家博客条目,突出了澳大利亚沃尔特和伊丽莎霍尔·霍尔医学研究所的乔纳森·贝尔博士所呈现的一些更多个人考虑因素。除了突出这一重要的工作之外,我们还邀请社区中的其他人为此或其他及时的主题作出贡献。

“专利申请和已发行的专利现已对学术界的保单决定/常设素质稿件具有重要价值。”

- jeff aube 2009

如果翻译研究是你的山雀,这句话肯定会成为你耳朵的音乐,因为一点aspartame奖励学术药物发现的艰难旅程总是欢迎。简而言之,对价值加入研究困难的认识似乎正在获得牵引力。很高的时间,因为你知道你的化合物只是有价值的,如果受专利保护,这个过程可以及时出版 - 所以判断你的工作的不同度量是明智的。

根据定义,专利意味着新颖性和效用,并通过推论一些,聪明才智,对吧?更好的方式来有变形,展示他们的钱的纳税人?这一概念应该得到奖励和鼓励,如翻译研究。

当然有一个问题:任何具有倡议的经营律师都可能提交羧基-2-醋酸羧酸羧酸镇痛或解热性质的临时专利,令人愉快地采取一些额度的返回(临时少数费用)后来它变得丑陋)。 Patents没有同行审查并与论文不同,不需要以一种方式编写,允许评估所涉及的科学聪明才智。直到可能在一项专利后,直到可能是有合理的保证,工作甚至是新的和效用。这可能在判断转化轨道记录中进行凌乱的公制。一个真正的炖菜。因此,显而易见的解决方案是重视伴随出版物的更多这些专利,因为同行评审是评估真实科学进步的最具权宜之处?

令人遗憾的是,现在学术化学 - 生物学Nexus是在釜中。就像任何强大的婚姻一样,这种美妙和赞扬的联盟并非没有问题,现在这些都是公开的。

具体来说,我在这里在这里谈论清除你的主要竞争测定的化合物,然后在你的次级结合测定中确认,最后在基于细胞的测定中成功读出。点亮搜索揭示了相关化合物中生物活性的健康证据 - 总是一个好的标志[与那些可用类似物无数但没有生物学文献的课程相反。一个明确的黄牌。查看此用链接: Christopher Lipinski,PHD(前辉瑞,电影发射)]。 你甚至可以看到与已知药物的相似之处。因此,随着蓬勃发展,您将一些类似物陷入明确的IP空间,提出了物质专利的构成,在合理的期刊和瞧! - 翻译轨道记录开始看起来很好。

但有问题。一个大问题。这些化合物实际上有很好的机会,并且简单地摒弃了你在任何你扔的任何测定中的错误读数。即使您的筛选集已经过滤没有已知的反应组,您的下一个治疗癌症也可能是蛋白质反应性,并且具有很少的发展希望。

例如,取链烯基硼胺。它们通常是有色,可以用多种方式螯合金属并与蛋白质反应 - 侧链亲核试剂和肽骨架 - 在Rhodanine本身上有多个反应性部位!在一些罗丹尼但不在其他rodanines中,可以诱导反应性。更糟糕的是,它们可能只注册为抗蛋白质,而不是另一个用作选择性控制。基本上,这些滋扰可以在多种不同的测定方案中确认,并令人信服地呈现真正的命中,进展成熟。随时可用,它们在Silico筛选命中的集合中是常见的,并且将自己与确认的活性相似 - 并且似乎同时验证了Silico屏幕。无论是湿筛查,这些化合物都可以令人遗憾地选择自身的进展,这些化合物更弱,这些化合物更明确的化合物,其可以存在(或可能不)。

在HTS的早期,制药行业毫无疑问将使许多筛查命中率达成熟悉,多年来一定会将这些人视为“禁止”选项。学术研究员没有这种历史悠久的奢侈品,通过学术界相对突然地进入HTS加剧了整个情况。

我应该知道。这些超级智能误报(SSFP,任何人?),这些PAN测定干涉化合物(可能会留下pc蛋蛋彩票平台app吗? - 嗯,嗯,更加卑鄙的)导致我们在多年前这么多悲伤。因此,我们已经努力识别这些pc蛋蛋彩票平台app和我的同事乔治娜·霍洛伊博士,我最近在医药化学杂志上发表了我们的研究结果,使我们的所有结果都自由地提供。我们很高兴,但这项工作收到的利益也很谦卑。

Rhodanines只是我们识别的400多级潜在pc蛋蛋彩票平台app之一。但大多数是单身人士 - 罕见的化学 - 学术研究员不应该被吓倒,学会认识到最糟糕的罪犯;这些是仅由少数定义和易于认可的类别主导的。

那么如果你发现自己患有有前途的生物数据的pc蛋蛋彩票平台app,你会怎么做?我本能的反应是制定“反射罪”协议(而不是效率较低的协议):避免享受罕见并将近亲亲属与自动怀疑。

但这种响应需要强烈资格:目前,如果它是较小的已知pc蛋蛋彩票平台app之一,而且虽然它仍然鲜为较小的人,但尝试回答问题可能是有用的“如果这可能会干扰我的测定,那么它这样做了吗?“事实上,我欢迎学术药物发现社区来帮助我们更好地了解pc蛋蛋彩票平台app,以便我们可以更好地定义他们的各种当前和未来的课程。例如,我想知道我们讨论的融合的四碳喹啉,可能是蛋白质反应性。第一个发现这一点的人可以很容易地发布他们的结果:我们有一个专门调查另一个推定pc蛋蛋彩票平台app的博士学位,以发现更多关于审查的特定课程的SAR。

对于你们中的一些人来说,这可能为时已晚,你的学生可能会结束并准备发表。我认为每个人都对这些需求同情,但至少可能是一个暗示潜在的问题可以在你的手稿中刊登?也许不会像承诺的引线那样涂上pc蛋蛋彩票平台app?

更一般地,任何出版物报告化合物作为真正的测定阳性应该伴随着令人信服的数据的斯巴巴。这包括特定和可逆的结合的证据,透明SAR发出了十几种良好的探针,如果可能的是功能性生物标志物反应(生化;细胞良好但没有必要)。如果文献充满了与不同的测定中不同靶标的相似的化合物,则红旗上升并从场上发送玩家。具有讽刺意味的是,不应将这种文献视为保证,因为您可能只是处理稀有化学物质(另见上述其他原因)。之间的东西,文学不一定筛查,但进一步下游,就是正确的。

请注意,如果发布在结构嫌疑人的情况下。这在某种程度上仍然是一个有用的公众意识练习,您将在这些方面看到我们集团的未来工作。

在实际意义上,识别pc蛋蛋彩票平台app的最简单方法(对于Sybyl的用户)是使用我们纸中提供的SLNS(或者如果从PDF转换证明麻烦的话)详细说明在实验中详细说明部分(很多感谢克雷格莫顿,用于在此拾取的错误,现在在当前的ASAP文章中纠正)。对于智慧的用户,我们希望能够在这种形式中提供过滤器,此外还要感谢Nascent Consgea,Lakshmi Akella,Rajarshi Guha和Wolf Ihlenfeldt的努力。

目前的目的是使这些过滤器在CDD中完全正常工作。

在我们的论文中,我们还在补充信息中的广泛上市中提供了所有可能和推定的pc蛋蛋彩票平台app的结构表示(图S1)。虽然不太准确,但这对于那些无法处理文本过滤器的人来说很有用。但他们的角色大于简单的作用:他们为识别文本过滤器的严格定义无法识别的pc蛋蛋彩票平台app提供了一个关键。这需要我们在我们的侧皮纸中讨论的一些解释。

让我们来看看“Cyano_imine”pc蛋蛋彩票平台app的家庭。这些易于在补充图S1中找到,其中疼痛按字母顺序列出:

Cyano_Imines.

这里括号中的数字告诉我们我们图书馆中的这些数字。然后,该号码有用地链接到补充表S7,其按族尺寸的顺序滤波器,如页面S24,Cyano_Imine_A的精确SLN定义易于定位。补充表S9可以更笼统地使用,因为该表包含“测定计数”的崩溃。此表还列出了他们在我们的图书馆中发生的频率的顺序疼痛。因此,可以轻松获取以下数据:

pc蛋蛋彩票平台app表

这里可以看出,Cyano_Imine_B可以看出,例如,非常讨厌,而不是无2和6测定的百分比(“ebaell”值)是275%!!超过30%的东西是坏的 - 而cyano_imine_c甚至更糟糕。通过蛋白质亲核官能造成丁腈或亚胺的攻击并不难以推测,可能是问题。

那么为什么我们不是首先过滤这些群体?对于开始,Cyano_Imine_B存在于Levosimendan中,虽然不可否认,如果在需要口服活动和长期半衰期,唯一只有唯一的活性药物的PK。 (http://indianpediatrics.net/july2009/593.pdf)。其次,很难设想未公开的官能团的所有组合,直到您在测定中找到它们。无论哪种方式,我们现在都不希望这些是筛选命中,并且在我们的图书馆中不希望这些。

那么我是如何命名这些pc蛋蛋彩票平台app的?好吧,一旦所有课程都在结构上定义,就很明显存在重复的主题:某些苯胺(Anil_),烯烃(Ene_),腈(氰基_),亚氨胺(氨基_),含氮醌(Hzone_),吡咯(Pyrolle_),杂项杂环(HET_),含硫杂环(Het_thiO_)和含硫代羰基化合物(Thio_)等等。我试图将根本提供给可能导致问题的组的组......因此“Cyano_Imine_”。

让我们来看看更多的例子:

更多pc蛋蛋彩票平台app

“Het_thio_”描述了存在存在疑似有问题(内外或外部)硫的任何杂环,并且还描述了环融合。但是,如果例如存在官方烯烃,则这将优先考虑。在存在S-N键的情况下,这种显着的有问题的特征在于它自己的命名法(“het_thio_n_5a”中的命名法(“thio_n”)。有时我已经决定给出易于认可的系统,这些系统存在于几个不同的课程中,他们自己的名字,如“纳沃”。我们的过滤器中有七个含萘类的类,其中四个属于Napth_amino_分组。因此,在这种情况下,您不会在“het_”根目录下找到这些。与“Thio_Carbam_eNe”同样 - 硫代羰基优先考虑。

我不声明绝对的严格,我注意到下面的硫替​​迪宁_A应该真的是一个“het_thio_6_furan”。但你得到了我的漂移。

硫代吡啶

我为什么要详细说明?因为有一种危险,这些过滤器可能无意中用于良好而不是邪恶,这就是为什么。例如,给定的研究人员可能会将其作为命中:

额外的Cyano_Imine.

这将不会被我们的过滤器识别,因为他们目前严格定义,因此可以导致“我们已经表明这种化合物不是pc蛋蛋彩票平台app”的结论。但它清楚地属于高分问题的Cyano_Imine_类化合物,并且本身将是一个有问题的pc蛋蛋彩票平台app。如果学术研究员熟悉我的命名系统,他们可以容易地发现这一点(harbally我指出,如果我们在之前没有使用的功能组过滤器,则可能会识别一些真正的废物。

那么为什么我不扩大定义:例如,除去所有含硫化合物和所有氰基摩西菊酯?在我们的过滤器的Alpha版本中,我在许多情况下沿着这条线路走下了这一行,但我发现我开始不喜欢看起来几乎所有东西的外观,并且越来越大的可能是良性系统被删除(如果这种自然人倾向有时候,一个奇迹延伸到大制药,并导致对真正筛选多样性的访问减少)。例如,我考虑将所有腙定义为有问题,因为它们似乎经常与有问题的化合物缔合,它们也是非常常见的化合物。然而,在进一步检查时,显然含有某些亚级的含氮杂物导致主要问题。实际上,我们最成功的药物化学计划之一开始于含有含有含有腙的击中,因为我们将永远不会发现,因为不同结合元素之间的替代连杆不是商业代表。我们能够公平地快速优化PK易含有PK的含腙键。

因此,最后,我努力采用纯粹的循证方法并定义结构类,也可以提供更高的eBaell百分比具有更高的更高的子类。

最后,技术性。我们定义的480多个类不一定是全部pc蛋蛋彩票平台app。对于将复合类别定义为疼痛的重要起诉是在这个阶段,我要求在我们的测定中不仅必须阶级是有问题的,但必须有证据表明类似的化合物正在击中不同的目标使用不同的测定(一种有趣的结构和pc蛋蛋彩票平台app可能混合的有趣情况。并且在某些方面也是一种悖论,因为通过这些标准,因此我需要首先发布误报!)。我在我的论文中进行了一个文献搜索,仅为最常见和最明显的可能候选人,因此只有少数问题的课程到疼痛地位,我将这些人命名在纸质的主体中。出于这个原因,我们在补充图中列出的许多其他类别我目前正在调用推定的pc蛋蛋彩票平台app。

我希望我们的过滤器可以帮助一点学术药物发现研究人员,并间接地朝着有效治疗发展的更好点的文献中的富集。

目前,令人遗憾的是,科学文献被错误信息的出版物淹没。

但那些住在玻璃房的人不应该扔石头。其中一些pc蛋蛋彩票平台app已经愚弄了我最近的同事。他们可以欺骗任何人。好吧,几乎有人。许多人不会愚弄大制药(尽管我们有理由相信我们一小部分pc蛋蛋彩票平台app可能是新的一些人)。

如果您已成功向大制药公司授予您的生物活跃的化合物(不一定是一个较小的生物技术,而且肯定不是旋转,根据谁在他们的SAB与Big Pharma经验上),您至少可以确定您'重新上一些特别的东西。这是翻译研究人员的罕见而重要的事件,并与未经许可的临时专利的潜在无价值相反。事实上,基于快速SCIFINDER搜索所揭示的pc蛋蛋彩票平台app的大量专利是有点令人意意的,并且代表了这些机构的巨大成本。

我们争论我们的研究所 - 有一些成功 - 这比生物学家的自然纸张相当于相当于。相反,如果你不能许可你的IP,也许你应该要求诚实的答案为什么不。

许可IP应该是您的促销委员会的真正救助。更重要的是,也许这是用于测量翻译轨道记录的最终有形度量。


이블로그는cdd金库커뮤니티의구성원이작성합니다。 CDD Vault는는개인및외부생물학적및화학화학화학관리를모두안전하게하게하는하는하는하는 된약물발견정보학 플랫폼입니다。 화학등록, 구조활동관계, 화학물질재고, 전자랩노트북 기능 등 핵심 기능을 제공합니다!

CDD금고:약물발견정보학전체프로젝트이포용합니다!