聚焦唐纳德·克里斯克博士的访谈“The Drug Hunters”

2017年3月28日

“我写了这本书,因为…所有药物发现科学家可能有类似的经验…人们转向你,他们说“你做什么?”。而且我说“哦,好吧,我在毒品发现”。然后人们开始向您询问您真正无法在电梯对话中回答的所有这些问题。所以,这真的是我写了这本书的原因,说我想在鸡尾酒会举行的事情,”

Donald R. Kirsch.

Donald R. Kirsch.
作者,呢 
吸毒者

Donald R. Kirsch.一直是三十五年的药物猎人,拥有二十四项有关的毒品专利,已经撰写了超过五十篇论文,一直是着名期刊,董事,研究团体领导者和首席科学官员的审查员WYETH,CYANAMID,SQUIBB和Cambria Pharmaceuticals目前在哈佛大学推广学校教授药物发现,最近写了一本书解释了我们所做的题为“药物猎人:  The Improbable Quest to Discover New Medicines “。


采访了Barry Bunin,Collaborative Discovery,Inc。,2017年2月15日。

 

Barry Bunin:我是由唐纳德·克尔斯(Donald Kirsch)加入,是这本书的作者 药物猎人,并在药物发现领域作为生物学家工作的长期职业生涯。也许刚开始开始:唐纳德,如果你能在生物学中给我们一些关于你的背景以及如何在几个不同的大型制药公司以及企业家公司中播放。

Donald Kirsch:当然。作为pc蛋蛋彩票平台app孩子,我总是喜欢科学;我一直想成为一名科学家。我上大学和我在生物化学上主修,我仍然渴望了解更多科学,所以我在普林斯顿做了博士学位。我只是跟着我的鼻子,我实际上是一切都是果蝇遗传学家。但是,当我完成博士学位时,我意识到我对应用科学的兴趣比基础科学更兴趣,所以我在罗伯特伍德约翰逊医学院做了pc蛋蛋彩票平台app博士后团契,然后在药理学系变成了一名初级教师职位。我的目标是学习药理学,并重新发明自己作为可以在工业中工作的人。我猜它是工作的,因为在我完成了那个结构之后,我在Squibb找到了一份工作,这是Bristol-Myers Squibb的父母公司之一。我在那里工作了8或9年,主要是抗病,但也做了一些其他事情,如受人 - 配体项目。

任何在这项业务的人超过6个月的人都知道合并和收购是常见的,所以面对我离开的布里斯托尔合并,我去了氰–他们的制药部门称为Lederle。我在那里,善良,通过近20年来通过几个合并和收购。我在那里做了很多不同的东西:抗真菌,我跑了pc蛋蛋彩票平台app功能基因组学集团,我们专注于GPCR和离子渠道,有一些抗癌药物。然后,在经典的大型制药举措中,我在54岁时被解雇,只是在完全归属于养老金计划之前一年。

无论如何,我把它作为pc蛋蛋彩票平台app机会。我从未做过初创公司,所以我说“好的,这是我做pc蛋蛋彩票平台app初创公司的机会”。所以,我去了马萨诸塞州肯德尔广场的坎布里亚药品工作。非常原始的启动。他们是一家合同研究公司,聘请我成为CSO,并将它们融入神经系统发现。当我到达那里时,我们在肌肤上工作,肌营养的外侧硬化,Lou Gehrig的疾病。这就是我在那里做了十年的更好部分。我们提出了一些有趣的化合物,这些化合物是蛋白酶体激活因子,其想法是它们将从运动神经元清除有毒蛋白质聚集体,并通过从毒性救出它们。该项目仍在西北大学进行。

正如你所说,我刚刚发布了一本书, 吸毒者,这真的是一本我写信给莱斯回答三个问题的书:为什么毒品如此昂贵,为什么药物有副作用,为什么不存在你可能非常有疾病的药物,非常关心?

 

BB:好吧。好吧,我们为什么不从这三个问题开始。为什么你认为这些事情是真的?

DK:药物被发现产品。它们不是工程产品。保罗·Ehrlich是1908年的诺贝尔诺贝尔劳特(Salvarsan),这是来自划痕的第一药。 Ehrlich是德国人,他喜欢说,为了成功在药物发现中,你需要四个g: Geschick. 这意味着聪明,智力,知道如何, Geduld. 这意味着耐心, ,钱和 格吕克, 运气。他在110年前说过,今天仍然存在。你需要聪明,但只是聪明的还不够。这些事情需要很长时间。它们非常非常昂贵,大多数项目都失败了。你需要运气。即使是最聪明的想法和最常见的计划,而不是不达到喧嚣。这是一种药物的配方,既昂贵又具有副作用,因为药物不是完善的事情,他们是pc蛋蛋彩票平台app发现的东西。你不打算做一些精确的事情。如果出来的是有用的,你很高兴。

 

BB:你早些时候提到过西北人。我知道Richard Silverman教授有pc蛋蛋彩票平台app 大厅以他命名 和一种神经疼痛药物。你是如何遇到Silverman教授的,然后是pc蛋蛋彩票平台app相关的问题,也许只是谈论pc蛋蛋彩票平台app轶事另pc蛋蛋彩票平台app辉煌的科学家,你在任何pc蛋蛋彩票平台app行业或学术界互动?

DK:我一直与西北教授的名字合作 瑞克莫里莫托,蛋白质聚集的专家和分解和摆脱聚集蛋白的系统,而我们一起工作的同时它达到了我们真正需要药用化学家与我们合作的程度。他说:“哦,我有这个同事,里克斯洛斯曼。这个家伙绝对,超级辉煌,他很容易与之合作,“他对Silverman说的每一件事都是真的。我曾经有过的最好的合作之一。我们参与了他,使我们成为这些分子,这些分子是蛋白酶体活化剂。我做了生物学,Silverman做了化学。我职业生涯中的其他人?  理查德赛克斯 是Glaxosmithkline的首席执行官,然后他曾是帝国学院的校长。他实际上是我的第pc蛋蛋彩票平台app老板。当我去Squibb工作时,他没有首席执行官那么,他是副部长董事。他聘请了这个年轻的朋克 - 作为一位高级科学家。他真的是pc蛋蛋彩票平台app非常鼓舞人心的领导者,是pc蛋蛋彩票平台app非常强大的领导者。我真的很喜欢他,并从他那里学到了很多关于如何做药物发现的事情。顺便说一句,除了成为Glaxo的首席执行官之外,当我为他工作时,他刚刚发现了第pc蛋蛋彩票平台app单环β-内酰胺的Aztreonam。所以,真的是pc蛋蛋彩票平台app特殊的人。

 

BB:这真的是pc蛋蛋彩票平台app很好的Segue,谈论你发现是最有趣的发现,目标,你在多年上看到的技术,这已经受到影响或改变了你对药物发现的方式的最有趣的发现我们专注于这一艰难挑战的方式。

DK:是的,所以在我的一生中,我会透露,我在1978年开始学习药剂学66岁,我开始学习药理学。我作为pc蛋蛋彩票平台app分子生物学家开始学习药理学很有趣。我惊讶地认为,尽管药理的受体理论很好,但对于大多数药物来说,没有人知道药物的受体是什么的分子定义。所以它在某些东西上工作,但在大多数情况下,说它是一种肾上腺素能受体,也许他们知道这是pc蛋蛋彩票平台appGPCR,但并不多。所以从那里开始到现在,其中pc蛋蛋彩票平台app人可能会想到已经克隆的每个受体,并且可能会有pc蛋蛋彩票平台app测定。今天,你可以概述毒品。在此之前,药物确实一般尚未发现对特定受体作用。拿我前后的例子 –理查德赛克斯发现了Aztreonam,即PBP抑制剂,但PBPS称为PBP,因为它们是青霉素结合蛋白。这就是说,人们不知道他们最初做了什么,除了他们与青霉素约束的事实 - 因为他们必须参与青霉素的作用,而且人们只有几年的人意识到它们是催化细菌细胞壁的合成的酶。

因此,从这个非常令人惊讶缺乏知识,对我来说几乎是惊人的,因为它可以在以前的状态下发现药物,即将到达整个人类基因组的测序。我们几乎了解大多数人可能是什么,这只是我一生中的pc蛋蛋彩票平台app惊人的旅程。

 

BB:让我们更多地谈谈抗感染性以及为什么他们对药物发现有挑战性以及今天这些挑战的挑战是如何比他们过去用于抗病的挑战。

DK:所以,我认为这些日子主要挑战是经济挑战。我只是关于有史以来最年轻的人参加过全面的抗生素发现计划。我会告诉你一些我发现惊人的事项:去年更多人在美国死于美国以前通过抗生素容易治疗的细菌感染而不是从艾滋病死亡。所以,我们真的用完了抗生素,这不是因为人们太愚蠢了,是因为人们停止在同一努力水平上做,而转身为更有利可图的治疗区域。如果你和我一起达成了一系列没有用目前临床抗生素的抗性的新类抗生素,那将会发生什么是会去医院,它将被储备正方形,因为每个人都会担心抵抗抵抗力,这意味着销售将是掌握的。它是讽刺意味的是,您的新抗生素更有用,更明智的是,它不会广泛使用并将其搁置在储备中。这对抗生素本身的问题更加复杂,即使在黄金时代也太好了。你知道,它不像反高血压,它不像是一种反精神病,它不像是一种慢性药物的抗抑郁药。你是高胆固醇的他汀类药物,你将每天在你的余生中每一天服用那种药物。抗生素,你参加5,6,7天,最经常治愈。没有更多的销售。所以我认为必须发生的是有些人强大的人必须唤醒这些以前容易治疗的感染变得越来越难以治疗,有人将不得不削减 戈迪亚经济结,并将更多努力投入其中。当我第一次在1981年开始Squibb时,几乎每pc蛋蛋彩票平台app主要的药物都有pc蛋蛋彩票平台app抗感染性团体。我要猜出我的头顶,大约80-90%的公司现在已经退出了该领域。希望我们会回到它。

 

BB:我听说,我同意有经济挑战,但我也想听听你的想法就在科学方面。要改变齿轮,也许您可​​以通过双细胞膜进行比较,以使PERILSASM达到革兰氏阴性细菌的细胞质,并且抗菌与不同挑战的抗细菌出现,例如,在CNS区域,工作通过血脑屏障和预测性动物模型的稀疏性涉及大脑的血型障碍。只是在科学方面比较和对比你工作的两个区域。

DK:这听起来像pc蛋蛋彩票平台app药物化学家会被问到的问题,所以这里没有惊讶。是的,我记得在初期人们开始做受体驱动的药理学时,每个人都会推动效力和功效。最有效的分子,最有效的分子 - 这就是你想要的。但是,然后在你有它之后,你醒来的事实是,分子的Adme的性质绝对没有好处,它不溶于水等,然后你必须回到并重新登上它来有pc蛋蛋彩票平台app体面的一半 - 生物,体面的组织渗透,并且在CNS药物的情况下,体面的脑渗透,以及在抗菌的情况下能够通过革兰氏阴性细菌的外膜。这仍然是pc蛋蛋彩票平台app很大的挑战。在我的脑海里,这是我们仍然随机的东西,不幸的是。通过血脑屏屏障的分子有效地是有效通过血脑屏屏障的分子。但你知道哲学和战略性地,我认为这是pc蛋蛋彩票平台app同样的问题,我们应该随着时间的推移更好地变得更好。你得到pc蛋蛋彩票平台app击中你的感兴趣的受体的分子,而在你阐述并改进它时,你同时工作以确保分子通过血脑屏障,如果这就是你的挑战,或者是外膜革兰氏阴性细菌。

 

BB:所以也许在微级和宏观层面谈论,不同的神经发射器如何工作?我们有GABA,血清素,多巴胺,组胺和其他人,我们如何了解类似于在思考神经疾病时这些信号化合物的治疗性观点的类似VS的内容。

DK:实际上,如果我回答这个问题,你可能会发现这个娱乐,知道你用许多药用化学家合作。在20世纪40年代,化学家始于基于pc蛋蛋彩票平台app化合物,类似物 乙胺芯结构。这是它们衍生的结构,因为所有的生物胺神经递质都可以表示为周围的乙酰胺结构的简单Markush结构。他们开始阐述它,再次没有人知道受体是什么,他们只是知道有一种典型的生物胺。二维羟胺是来自该探索的第一种药物。它真的是它的第一种药物,因为它是第一分子对H1组胺受体具有足够的选择性,因此在临床环境中可耐受。所以,从那里看到的人 二维氯胺 成功,这取得了巨大的成功,这是pc蛋蛋彩票平台app戏剧性的成功,并开始从化学家的角度来制作它的进一步衍生物。这就是说:“我要制作一些酷炫的药物化合物,让我们看看他们对”。结果证明了这些化合物很棒。这一研究系列既建立了胸嗪等神经阻力抗精神病,都来自碱性乙胺核心的改性。实际上,胸上是pc蛋蛋彩票平台app伟大的故事–这是pc蛋蛋彩票平台app寻找疾病的分子。它试图为精神分裂症患者的最肠子原因,它的工作原因,当然,这几十年来弄清楚为什么它的工作,因为它是一种非常肮脏的药物。现在我们知道它在多巴胺能受体上运作,但还有一些额外的血清onergic作用是必要的,以防止严重 迟发性运动障碍。基于乙胺化合物的发现也导致三环抗抑制剂。  亚氨胺,第pc蛋蛋彩票平台app三环,实际上是胸嗪的pc蛋蛋彩票平台app非常非常微妙的衍生物,它被视为诊所的抗精神病药物,而且由于我不认为任何人完全理解的原因,临床医生说“好的,这事情不适用于精神病患者,我会把它交给一些沮丧的患者,看看它是否会为他们工作。“然后,它进一步制定了这是一种在生物胺再摄取泵上工作的药物。非常小的化学变化,选择性大变化,如此令人着迷。

 

BB:如何考虑不同的CNS化合物,如苯并二氮卓类动物击中GABA受体与靶水平的血清素摄取抑制剂,在组织水平上?我认为,在坎布里亚生物科学,我看着三种不同的疾病。也许谈谈您的方法以及如何在CNS竞技场中思考目标VS表型测定?

DK:让我们专注于 苯二氮卓卓。对我来说,真正的挑战 加布 A 受体以几乎组合的方式由多个亚基组成。可能有一百种不同的GABA受体。我们知道苯并二氮卓在他们的pc蛋蛋彩票平台app子集上工作。非苯并GABA抑制剂如Zaleplon和Zolpidem在自己的子集上工作。巴比妥酸盐在不同的子集上工作。所以,这就是这个想法–获得正确的子集的正确分子。你得到了这一点 巴比妥酸盐,你得到了苯并二氮虫病,你得到了非苯并二嗪嗪类型,我认为这里的圣杯是找到完美的子集工作的完美分子,所以你有pc蛋蛋彩票平台app纯粹的镇静剂,纯粹的尖锐症,pc蛋蛋彩票平台app纯粹的抗癫痫症,更容易说出。当然,这些药物的上瘾性质是另pc蛋蛋彩票平台app问题。

 

BB:也许只是谈论你在科学的“AHA”时刻之一,无论是基础科学还是应用科学?它可能在您的研究内或您的研究外面。

DK:我猜我早先说的一致,我在人们之间训练了在动物模型中将物品测试为主要屏幕的尖端,以及筛选对抗受体的东西。所以, 保罗·詹森,谁创立了Janssen Pharmaceutica,后来与J合并&J,完全相信动物模型研究。他发现的每个产品都是基于小动物的直接筛选。他非常不喜欢你寻找特异性受体激动剂或拮抗剂的那种研究。不不不–你把药物放在动物中的一些疾病模型中,然后动物将告诉你最好的化合物是什么。他非常成功。如果你看看Paul Janssen的生物和他发现的所有重要毒品,你不能说他错了。所以,我想也许这是pc蛋蛋彩票平台app逆势的“啊哈时刻”。

对我来说,做更多的受体工作总是更有吸引力的。我喜欢高度生物化学的选择性研究,以试图了解分子水平正在发生的事情。虽然,也许我在这里有一点点伪君子,因为我是保罗·詹森的pc蛋蛋彩票平台app忠实的粉丝,所以我看到双方。我曾完成的最后pc蛋蛋彩票平台app项目是ALS项目,是基于pc蛋蛋彩票平台app表型屏幕,我们发现我们仍在今日追求的铅分子。基本上,我们建立了一种基于细胞的测定,其中聚集的SOD1是ALS,杀死细胞的损伤之一,然后我们寻找保护性的化合物。在详细说明和优化这些分子的过程中,我们发现它们是刺激者 蛋白质组。我们几乎了解他们激活的蛋白质组的监管亚基。我想这是pc蛋蛋彩票平台app非常保罗詹森这样的项目。不是在动物,但在细胞文化中,但同样的想法。

 

BB:伟大的是的。我也在蛋白酶体抑制剂项目上工作。所以,这是pc蛋蛋彩票平台app有趣的区域。我对前台感到好奇 吸毒者 书。我的同事博士介绍了你的同事Janice Kranz博士,那么我读了一下这本书 你为主流媒体做了这个有趣的面试 并想到我们需要获得更科学的。我有兴趣从公共场所以及来自科学家提供反馈。

DK:是的,这都是真实的,真实的,新的。这本书大约四周前出现了,所以我还在努力弄清楚它是如何做的。我写了这本书,因为 - 你可能有类似的经验,事实上,所有药物发现科学家都有类似的经验 - 你星期六晚上用你的重要派对,律师说她律师,医生说他是一名医生,会计师说她是一名会计师,人们转向你,他们说“你做什么?”。而且我说“哦,好吧,我在毒品发现”。然后人们开始向您询问您真正无法在电梯对话中回答的所有这些问题。所以,这真的是我写了这本书的原因,说我想在鸡尾酒会举行的事情,但大约30秒后,你只是在伙伴前往他们的下一杯之前划伤真实故事的表面。

 

BB:你对结果的感受如何,我知道你对这本书进行了共同努力,以及对你的经验。完成书籍是多么令牌,以及您的思想如何凝固或改变过程?

DK:所以,我真的很高兴有机会说出我想说的话。这是最幸福,最满意的部分 - 我确实有机会说出我想说的话,尽管人们没有时间倾听鸡尾酒会。但我也了解到写作真的很难。当我写这本书时,菲利普罗斯是我最喜欢的作者之一,退休。 纽约时报 采访了他,他们说“哦,我的善良,普利策奖的冠军,你的名字总是作为诺贝尔文学奖的可能竞争者,你做得很好,人们真的喜欢你的书:你为什么退休为什么?“然后罗斯没有蝙蝠,他说“这项工作太难了,太令人沮丧了。我已经“。而且,你知道,不要以为写一本书是如此迷惑。这真的很努力,艰苦的工作 - 更难,比我预期的更令人沮丧。你必须真正尊重可以做到这一切的作者。

 

BB:双倍我想祝贺你拿出这本书 吸毒者,它是可用的 在线的 ,我感谢你花时间谈谈。

DK:小心。谢谢。


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