冠狀病毒COVID-19(SARS-CoV-2)。事實與藥物發現更新(原2019-nCoV)
瞭解和應對COVID-19大流行的科學事實。
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原作者爲巴里-布寧博士,2020年1月28日。
Last Updated by Jason Bret Harris, PhD on March 10, 2021.
當有關COVID-19和冠狀病毒的新聞佔據頭條時,人們很容易情緒化,對每一個最新的發展做出反應。然而,我們相信,審視事實並以更廣泛的視角看待這次疫情是有幫助的。以下是我們目前對這種新病毒的瞭解,以及科學界如何應對這種病毒。
2019年冠狀病毒(COVID-19),原名2019-nCoV,和SARS-COV-2是什麼?
2019-nCoV是一種冠狀病毒,是傳統上與普通和輕度感冒相關的病毒家族。它與 严重急性呼吸道综合征(SARS)和中東呼吸道綜合徵(MERS)冠狀病毒的遺傳關係最爲密切,但又有所不同。 它暫時被命名爲新型冠狀病毒-2019(2019-nCoV),後來原命名爲COVID-19(疾病名稱)和SARS-COV-2(病毒名稱)。隨着疾病每天在我們眼前展開,我們正在學習。
NIAID對2019-nCoV的現狀進行了平衡的總結。
"以前被認爲是相對溫和的病毒家族的病原體引起的人類疾病又一次爆發,這突出了新出現的傳染病的長期挑戰和持續防範的重要性。2”
2019年11月下旬,COVID-19的起源疑似從蝙蝠到人類的交叉,在中國武漢。遺傳變異研究似乎表明,2019-nCoV在自然界的主要宿主庫可能是蝙蝠。根據遺傳糖蛋白分析,可能的重組和傳播可能涉及蛇類宿主。
2019年12月31日,湖北省武漢市衛計委報告了一例病因不明的肺炎病例羣,共同的報告內容與武漢市華南海鮮批發市場(一個銷售不同動物品種的魚類和活體動物批發市場)有關。
1月10日,2019-nCoV病毒的測序數據發佈。經中國至少5個獨立實驗室的深度測序和病原學調查,確定該神祕肺炎的病原體爲新型冠狀病毒。武漢海鮮市場肺炎病毒分離株武漢-胡-1完整基因組現已在線存入Genbank。
1月12日,世界衛生組織暫時將這種新病毒命名爲2019年新型冠狀病毒(2019-nCoV)。在一篇題爲"冠狀病毒:基因組結構、複製和發病機制"的論文中,分享了基因細節。
"CoVs的基因組是一種具有5'-cap結構和3'-poly-A尾巴的單鏈正義RNA(+ssRNA)(約30kb)。"和"CoV的基因組大小(約30kb)是所有RNA病毒中最大的,比第二大RNA病毒的基因組大小几乎大2倍。CoVs巨大基因組大小的維持可能與CoV RTC的特殊功能有關,CoV RTC中含有多種RNA處理酶,如nsp14的3'-5'外消旋酶。3'-5'外核酸酶是CoVs在所有RNA病毒中獨有的,並被證明爲RTC的校對部分[12-14]。序列分析表明,2019-nCoV具有典型的冠狀病毒基因組結構,屬於包括蝙蝠-SARS樣(SL)-ZC45、蝙蝠-SL ZXC21、SARS-CoV和MERS-CoV在內的betacoronaviruses羣。根據CoVs的系統發育樹,2019-nCov與蝙蝠-SL-CoV ZC45和蝙蝠-SL-CoV ZXC21關係較近,與SARS-CoV關係較遠。1”
2月11日, 世衛組織公佈了COVID-19(之前稱爲"2019新型冠狀病毒")的病毒及其引起的疾病的正式名稱。 正式名稱爲疾病 冠狀病毒病(COVID-19)病毒 嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒2(SARS-CoV-2)。
2月14日,生物學家John D. Loike寫了一篇關於科學家有道德義務提供事實信息以教育大衆瞭解冠狀病毒的意見。
3月17日, 斯克里普斯完成了一項研究,發現COVID-19有天然的來源,並不是像傳聞中的那樣在實驗室裏設計的。
COVID-19在哪裏以及如何傳播(流行病學)?
人類最初的病例出現在中國湖北省中部的武漢市周圍,2019-nCoV首次被發現。
2015年11月, 研究預測人類感染循環蝙蝠SARS樣CoV SHC014的潛在威脅。
2019年11月下旬,COVID-19的起源疑似從蝙蝠到人類的交叉,在中國武漢。遺傳變異研究似乎表明,2019-nCoV在自然界的主要宿主庫可能是蝙蝠。根據遺傳糖蛋白分析,可能的重組和傳播可能涉及蛇類宿主。
2019年12月30日,從一名病因不明的肺炎患者身上採集了3份支氣管肺泡灌洗液樣本,經測序確定爲新型冠狀病毒(COVID-19),由WHO報道。
2019年12月31日,湖北省武漢市衛計委報告了一例病因不明的肺炎病例羣,共同的報告內容與武漢市華南海鮮批發市場(一個銷售不同動物品種的魚類和活體動物批發市場)有關。
1月9日,2019-nCoV病毒的測序數據發佈。通過中國至少5個獨立實驗室的深度測序和病原學調查,確定該神祕肺炎的病原體爲新型冠狀病毒。
在接下來的幾個月裏,泰國、日本、臺灣、韓國、美國和歐洲也有一些病例被證實。
- 查看實時數據,WorldOMeter提供冠狀病毒檢測。各國標準和數字。
- 查看實時數據,OurWorldInData提供各國互動圖表。
- 請參閱實時數據,約翰霍普金斯大學有一個有用的儀表板,跟蹤全球COVID-19的已知病例總數。
- 參見實時數據,CDC跟蹤美國病例。
- 見實時數據。 病毒株的突變/進化(變化速度緩慢,約2次突變/月)。
雖然最初被認爲是由動物傳染給人的(起源於武漢市一個現已關閉的、經常出售活體動物的特定市場),但現在有多個人與人之間2019-nCoV傳播的例子。
1月24日, 2019-nCoV有830例報告病例,26例確診死亡,當然不一定所有病例都有報告,所以這些應該算是最小的數字。
1月25日,世衛組織已經發布了5份關於2019-nCoV的情況報告。世衛組織第5次報告包括了 2019-nCoV的 1320例確診病例 。已有人與人之間傳播的報告,但絕大多數病例與中國武漢市的旅行史有關。
1月26日, 一些模型表明,2019-nCoV可能有3萬-20萬人類。
2月21日,COVID-19認爲主要通過呼吸道飛沫在人與人之間傳播,目前尚無糞便或空氣傳播的確切證據。已懷疑有無症狀的帶菌者傳播。
3月3日,世衛組織公佈了一份長達40頁的《世衛組織-中國COVID-19聯合調查團報告》,詳細介紹了對病毒和疾病的調查結果、現狀評估以及對全球社會的建議。
在3月11日。 世衛組織將COVID-19定性爲大流行病。
截至3月27日,至少有 8个SARS-CoV-2菌株在全球範圍內傳播。
截至7月3日, 證明SARS-COV-2的突變D614G具有較高的感染力,S1脱落减少。
雖然死亡人數對直接和間接參與的人來說顯然是很重要的,但這次爆發的新奇和未知的軌跡纔是它的新聞價值所在。鑑於普通流感的死亡人數比普通流感多一個數量級,科學家們討論了也許要重新命名流感的問題。費城兒童醫院疫苗教育中心主任保羅-奧菲特博士說:"我們應該給流感重新命名;叫它XZ-47病毒,或者更可怕的東西"。
世界衛生組織表示,初步估計R0(繁殖數)爲1.4~2.5,也就是說每個感染者都可能感染1.4~2.5人。所以它是有傳播的,但目前傳播速度還不是比較快。當然,確切的繁殖數量是未知的,因爲所有的病例都沒有報告,而且在感染、注意到和報告之間有一個滯後期。
社會疏遠一直是控制疾病的一般對策。以前是爲了延緩疾病的蔓延,以保持對重症患者的救治能力。社會疏導很難實施,一個常見的問題是實施多少,實施多長時間。對此,我們將在一篇文章中進一步討論。"社會疏離應該持續多久。預測COVID-19的調控、控制和遏制時間?"
COVID-19與什麼相似?
2019-nCoV是冠狀病毒家族的一部分,包括普通感冒、嚴重急性呼吸道綜合徵(SARS)和中東呼吸道綜合徵(MERS)。自2012年在沙特阿拉伯首次發現以來,約有34%的MERS報告感染者死亡(2494例中的858例)。MERS的R0小於1。SARS的爆發導致8098例確認病例,774例死亡(9.6%)。SARS的R0爲2-5。 SARS在2002-03年出現後,很快就消失了。 如果我們誠實地對待它,我們並不總是完全知道傳染病增長或下降的原因。通常我們更擅長確定相關性,而不是因果關係。 這並不奇怪,因爲根據定義,傳染病是不斷變化的現象。
研究人員正在以SARS-CoV和MERS-CoV爲原型評估2019-nCoV的對策。例如,平臺診斷正在迅速調整,以包括2019-nCoV,允許早期識別和隔離病例。廣譜抗病毒藥物,如remdesivir,一種RNA聚合酶抑制劑,以及lopinavir/ritonavir和干擾素β已在動物模型中顯示出對MERS-CoV的承諾,並正在評估與2019-nCoV。疫苗,用於SARS-CoV或MERS-CoV的核酸疫苗平臺方法,正在國家過敏和傳染病研究所疫苗研究中心進行。"在SARS期間,研究人員從獲得SARS-CoV的基因組序列到DNA疫苗的1期臨牀試驗只用了20個月的時間,此後對於其他病毒性疾病,他們將這一時間表壓縮到了3.25個月。對於2019-nCoV,他們希望能更快地進行,使用信使RNA(mRNA)疫苗技術。其他研究人員也同樣準備構建病毒載體和亞單位疫苗。2”
3月11日, 克利夫蘭診所總結了目前科維德-19與普通感冒和流感相比的症狀數據。
COVID-19 疫苗開發
疫苗(和抗體)的開發是有意義的,因爲它的時間軸可能比新的小分子藥物發現更快,儘管其他抗病毒藥物已經用於SARS和MERS。華爾街日報》報道稱,幾家製藥商正在競相開發能夠抵禦源自中國的新型呼吸道病毒的疫苗。Moderna公司、Inovio製藥公司和Novavax公司都計劃開發針對新發現的病毒株的疫苗。澳大利亞昆士蘭大學的研究人員也在嘗試開發針對該病毒株的疫苗。
最近,FierceBiotech報道稱,JNJ和吉利德都已經跳進了加速的冠狀病毒疫苗競賽中。
2020年
1月10日, Inovio科學家競相 製造INO-4800 疫苗,並開始
臨牀前測試。人類臨牀試驗計劃於4月在美國和 中國、韓國進行30名健康志願者的臨牀試驗 ,此後不久。如果成功的話,到2020年底將有100萬支的計劃。2月11日, 強生公司宣佈與美國衛生與人類服務部(BARDA)合作,利用他們的疫苗平臺技術加快疫苗的研發,該技術曾在2009年用於開發實驗性埃博拉疫苗。
1月13日, NIH和Moderna確定了公司針對新型冠狀病毒的疫苗mRNA-1273的序列。美國國立衛生研究院披露了他們開展1期研究的意向。
2月23日, GSK宣佈使用他們的大流行疫苗佐劑平臺來靶向COVID-19,這是過去用於開發HPV和流感疫苗的技術。
2月24日,James Hamblin博士討論了疫苗的發展前景,以及COVID-19的低死亡率如何使其難以控制。
3月16日,美國國立衛生研究院(NIH)宣佈,其mRNA-1273的1期研究中的第一個參與者已完成給藥,從序列選擇到首次人體給藥共63天。mRNA-1273是一種針對SARS-CoV-2的mRNA疫苗,編碼爲Spike(S)蛋白的預融合穩定形式,該開放標籤試驗預計將招募45名18至55歲的健康成年志願者,爲期約6周。
4月23日, Moderna公司宣佈对mRNA-1273進行第二輪給藥。
5月18日, Moderna公司發佈早期結果,證明用mRNA-1273接種疫苗,從低至25微克的劑量開始,就能引起自然感染引起的免疫反應。
5月20日, 原型DNA疫苗可保護獼猴免受SARS-CoV-2。
在5月20日。 感染SARS-CoV-2可防止再次挑戰,在 恆河猴。
5月29日, Moderna公司 正在进行的2期研究將評估兩次接種mRNA-1273疫苗的安全性、反應原性和免疫原性,兩次接種的600名健康參與者橫跨18-55歲成年人(n=300)和55歲及以上老年人(n=300)兩個隊列。
在6月11日。 Moderna 推進其針對COVID-19的疫苗(mRNA-1273)的後期開發,預計將於2020年7月開始進行30000名受試者的3期研究,劑量爲100μg。
在7月1日。 描述COVID-19RNA候選疫苗(BNT162b1)在18至55歲成人中的 安全性和免疫原性的1/2期研究:中期報告發佈,結果積極,推動疫苗進一步發展。
在7月2日。 SARS-CoV-2疫苗(BNT162b1)在1/2期研究中顯示出活性跡象。
7月13日,FDA授予輝瑞公司和生物製藥新技術公司(BioNTech) 2個候選疫苗(NT162b1和BNT162b1) 1/2期试验的快速通道資格。
在7月14日。 Moderna用於COVID-19的候選疫苗(mRNA-1273)可誘導所有一期參與者的免疫反應。
7月27日,Moderna和NIH開始COVID-19 V 候选疫苗(mRNA-1273)的3期試驗 。
在8月11日。 俄羅斯 批准了 Gamaleya研究所的第一個COVID-19疫苗,該疫苗沒有經過任何3期測試評估。
在9月4日。 俄羅斯調查人員發佈新型COVID-19疫苗的數據。
在9月8日。 阿斯利康Covid-19疫苗研究因英國參試者疑似不良反應而擱置。
在9月8日。 SARS-CoV-2疫苗研發人員簽署安全承諾書。
9月11日,。 諾維信COVID-19疫苗的1-2期结果呈陽性。
9月12日,。 阿斯利康、牛津在安全性審查後恢復COVID-19疫苗試驗。
9月23日,強生公司啓動了楊森公司的COVID-19候選疫苗JNJ-78436735的關鍵性全球3期临床试验,與其他臨牀試驗中的COVID-19疫苗不同的是,它不需要打加強針。
9月24日, 華諾威昨日宣佈其CoronaVac疫苗已獲准開始進行青少年和兒童的 1/2期试验。
在10月16日。 Covaxx公司的研究性疫苗UB-612,成 第一個同時激活B細胞和T細胞的多肽疫苗。
在10月16日。 輝瑞、BioNTechCOVID-19疫苗,BNT-162.計劃於11月底提交FDA。
在11月9日。 輝瑞公司COVID-19疫苗初步報告90%的疗效,未經審閱的數據。
在11月9日。 FDA授予Novavax在研COVID-19疫苗NVX-CoV2373的快速通道地位。
在11月16日。 Moderna的疫苗在初步分析中顯示出近95%的防病效果,包括嚴重病例。
在11月19日。 阿斯利康/奧克斯福COVID-19疫苗ChAdOx1 nCoV-19在2期臨牀試驗中被發現是安全的,並能引起免疫反應 。
在11月23日。 阿斯利康的研究性COVID-19疫苗AZD1222在他們的2個給藥方案中,有1個方案的有效率爲90%。
在12月2日。 英國藥品和保健品監管局(MHRA)授予輝瑞公司和BioNtech公司的COVID-19疫苗 緊急使用的臨時授權。
On December 9th, Canada approves Pfizer's vaccine for emergency use authorization.
On December 9th, United Arab Emirates said that it had approved a China vaccine showing 86% effectiveness.
On December 10th, FDA advisory panel votes to support Pfizer's vaccine.
On December 17th, FDA advisory panel votes to support Moderna's vaccine.
On January 7th, 2021, European Commission has grants a conditional marketing authorization (CMA) to Moderna’s vaccine, mRNA1273.
On January 7th, 2021, Chinese vaccine company Sinovac’s investigational COVID-19 vaccine, CoronaVac, was said to be 78% effective according to Brazilian investigators in phase 3 trial.
On January 14th, 2021, Johnson & Johnson’s (J&J) JNJ-78436735 COVID-19 vaccine showed neutralizing antibodies against COVID-19 in over 90 percent of study participants at Day 29 and 100% of participants aged 18-55 years at Day 57.
On January 15th, 2021, Moderna announces that their vaccine, mRNA-1273, does produce neutralizing titers against the B.1.1.7 (UK variant) and B.1.351 (South Africa variant).
On January 15th, 2021, Merk discontinues vaccine candidates V590 and V591 and shifts to focus on vaccine production efforts.
On January 28th, 2021, Protein-based vaccine candidate NVX-CoV2373, from Novavax, has phase 3 findings showing 89.3% efficacy in prevention of COVID-19 in participants from the UK.
On January 29th, 2021, Johnson & Johnson (J&J) vaccine, JNJ-78436735, shows as 85% effective in preventing severe disease across all regions studied—28 days after vaccination.
On February 2nd, 2021, Russian vaccine, Gam-COVID-Vac, demonstrates 91.6% efficacy, according to new phase 3 findings.
On February 8th, 2021, South Africa pauses rollout of two-dose AstraZeneca vaccine after findings that it is not as effective against the regionally-borne 501Y.V2 variant.
On February 18th, 2021, Both the Pfizer/BioNTech and Moderna vaccines show reduced efficacy against South African variant.
On February 19th, 2021, CDC shows relatively low rates of adverse events for Both the Pfizer/BioNTech and Moderna vaccines.
On February 24th, 2021, Janssen one-shot vaccine, Ad26.COV2.S, shows 66.1% efficacy (95% CI, 55.0 – 74.8) in preventing COVID-19 versus placebo ≥28 days after administration.
On February 26th, 2021, Canada authorizes AstraZeneca's vaccine.
COVID-19 藥物開發
目前,快速生成的2019-nCoV序列和診斷信息均已在Virological.org上公開。
1月10日, 2019-nCoV病毒的測序數據在GenBank發佈。
1月16日,柏林夏利特大學醫院德國感染研究中心的研究人員已經開發出一種實驗室檢測方法。
1月25日,武漢市2019-nCoV菌株診斷的5個PCR協議和引物可從世界衛生組織(WHO)獲得。實驗室實時RT-PCR協議的其他信息可從CDC在線獲取。
1月29日,來自WHO協議与出版物的RNA引物設計。實時RT-PCR檢測SARS-CoV-2。
2月3日,泰國醫生報告了用 流感和HIV藥物 聯合治療感染者的可喜結果,其中包括大劑量的流感藥物 奧司他韋 與HIV藥物洛匹那韋和利托那韋的聯合治療,改善了曼谷Rajavithi醫院幾名患者的病情。
2月4日,晶體結構(6LU7)的COVID-19主蛋白酶与抑制剂N3的複合物。
2月4日,《自然》雜誌文章討論了體外研究探討抗病毒藥物的再 利用,兩種化合物remdesivir(EC50↪Zs_2009↩=↪Zs_2009↩0.77↪Zs_2009↩μM;CC50↪Zs_2009↩>↪Zs_2009↩100↪Zs_2009↩μM;SI↪Zs_2009↩>↪Zs_2009↩129.87)和氯喹(EC50↪Zs_2009↩=↪Zs_2009↩1.13↪Zs_2009↩μM;CC50↪Zs_2009↩>↪Zs_2009↩100↪Zs_2009↩μM,SI↪Zs_2009↩>↪Zs_2009↩88.50)在低微摩尔浓度下强效阻断病毒感染,并显示出高SI。
截至2月18日,在WHO的監測下,中國、日本、泰國和英國正在進行100多項治療COVID-19(SARS-CoV-2引起的疾病)的 臨牀試驗。
2月25日, 吉利德科學公司啓動兩項開放標籤的研究性抗病毒藥物 Remdesivir治療COVID-19的3期临床试验,將於3月開始,這也是繼FDA對其IND(Investigational New Drug)進行快速審覈和驗收後,吉利德科學公司又一次啓動臨牀試驗。NIH宣佈臨牀試驗將涉及亞洲和其他國家的1000名患者。
3月12日, 實驗室分離出COVID-19病毒。
3月16日, 由白宮號召創建的 COVID-19開放研究數據集(CORD-19) ,由艾倫人工智能研究所、陳-扎克伯格倡議(CZI)、喬治城大學安全與新興技術中心(CSET)、微軟和美國國立衛生研究院的國家醫學圖書館(NLM)共同響應。
3月17日, 羥氯喹作爲 一種再利用的瘧疾藥物,在2月份對COVID-19患者進行初步的有限測試後,顯示出有效的臨牀跡象。
3月17日, 羥氯喹(再版瘧疾抗病毒) 和阿奇黴素(知名抗菌素)治療COVID-19的開放標籤和非隨機臨牀研究:一項開放標籤和非隨機臨牀試驗的結果。 兩種藥物聯合使用效果更好。
3月18日, 拜耳準備向美國捐贈有70年历史的瘧疾藥物 氯喹,可能用於治療COVID-19。
在3月18日。 Kaletra(Lopinavir-Ritonavir) 的試驗,一種潛在的再利用HIV抗病毒藥物,在嚴重Covid-19住院的成人中 没有获益和不良事件。
3月18日, 中國醫學界權威人士表示,日本一種用於治療新型流感病毒株的藥物--阿維甘(favipiravir),似乎對冠狀病毒患者有效。該藥作爲一種RNA聚合酶抑制劑,具有良好的安全性。
3月19日,泰華將向全國醫院捐贈硫酸羥氯喹 片,用於潛在的COVID-19治療。
3月19日,Mylan 加緊生產硫酸羥氯喹片,以滿足美國患者潛在的COVID-19需求。
3月20日,諾華承諾捐贈高達1.3億劑羥氯喹,支持全球COVID-19大流行病防治工作
3月20日, SARS-CoV-2主蛋白酶的新晶體結構 爲設計改進的α-酮酰胺抑制劑(6Y2E(非配位的Mpro)、6Y2F(與空間基團C2中13b的複合物)和6Y2G(與空間基團P212121中13b的複合物)提供了基礎。編碼 SARS-CoV-2Mpro的質粒將免費提供。
3月23日, AbbVie將不執行HIV藥物Kaletra(Aluvia)所有制劑的全球專利權,因爲該藥正在多個臨牀試驗中被評估爲治療嚴重的COVID-19。
3月23日, 關於韓國巴斯德研究所(IPK)的報告證實了哮喘治療中的類固醇 Alvesco(環索奈德)治療COVID-19的療效再利用。
3月24日, 羅氏 宣佈,FDA已批准其白細胞介素-6抑制劑Actemra 的3期试验 --已經在中國獲批,試驗對象爲因肺炎住院的重症COVID-19患者。
3月24日, FDA計劃爲療養血漿的 緊急獲取提供便利, 療養血漿來源於已經康復的患者,FDA表示,他們將幫助爲嚴重或立即危及生命的COVID-19感染患者提供獲取血漿的機會
在3月25日。 病毒生物技術 表示已經確定了幾個針對SARS-CoV-2的人類單克隆抗體(mAb)候選藥物。爲了節省時間,該公司的主導開發工作已於幾周前轉移到藥明生物和Biogen公司,可能 在未來3-5個月內進行人體試驗。
3月25日,《 COVID-19治療學加速器啓動由蓋茨基金會、惠康公司和萬事達卡公司共同發起。參與合作的公司包括BD、bioMérieux、勃林格殷格翰、百時美施貴寶、衛材、禮來、吉利德、葛蘭素史克、強生、默克(美國和加拿大以外稱爲MSD)、默克公司、諾華、輝瑞和賽諾菲。各公司已同意分享其專有的 分子化合物 库,這些化合物已經有一定程度的安全性和活性數據。
在3月28日。 協作藥物發現(CDD發表COVID-19主蛋白酶(Mpro)活性片段數據集在 CDD金庫.這裏有一個 視頻預覽 以及關於如何獲取它的說明。這些是針對Mpro/COVID-19晶體結構的活性分子片段,由英國國家同步輻射科學設施Diamond Light Source与Dectris合作提供。
4月4日, 羥氯喹對62名輕度COVID-19患者進行的 安慰劑對照試驗的初步結果顯示,與安慰劑相比, 羥氯喹的恢復速度更快。
4月10日,發佈了使用Remdesivir對重度Covid-19患者進行同情護理的報告。
4月10日, COVID-19病毒RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp,也叫nsp12)的Cryo-EM結構可用。
4月15日, 臨牀研究顯示雷米地西韋對感染SARS-CoV-2的 獼猴(猴子)有益。預計不久將進行人體試驗。
4月29日, 吉利德在重度COVID-19患者中進行的Remdesivir (无对照组) 3期试验結果顯示,5天劑量與10天劑量同樣有效。
4月29日, Remdesivir在成人重度COVID-19中使用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗 的第一項研究顯示,沒有統計學意義上的臨牀獲益。然而,早期治療者臨牀改善時間的數值縮短需要更大規模的研究來證實。
4月29日, 美國國立衛生研究院(NIH)對Remdesivir的研究,在一項超過1000名住院患者的隨機安慰劑對照試驗中,在多個國家進行的研究顯示, 患者康復速度快了31%。結果還表明死亡率略低,但在完整的結果分析出來之前,這個意義還不清楚。
5月1日, Remdesivir獲得FDA緊急使用授權,用於治療COVID-19。
5月12日, 納法莫司他在人肺細胞的抗病毒篩選試驗中顯示出比雷德西韋和 其他FDA批准的候选药物 高出600倍的效力。
在5月14日。 Abivax SA公佈了其候選藥物ABX464在體外重組人呼吸道上皮細胞模型中對抗SARS-CoV-2的初步結果。
5月15日, Sorrento Therapeutics週五宣佈,其抗SARS-CoV-2抗體STI-1499以極低的抗體劑量完全中和了病毒的感染性,這表明其有資格進行進一步的評估和開發。
5月15日, 2期试验 表明, 聯合抗病毒治療 可加快COVID-19患者的康復速度,使用干擾素β-1b、洛匹那韋-利托那韋和利巴韋林,與洛匹那韋-利托那韋單藥治療相比,似乎是安全和優越的。
5月27日, Remdesivir試驗Inconclusive on 5 or 10 day treatment duration for COVID-19。
5月29日, 審查發現,ACE抑制劑、ARBs不會使COVID-19風險惡化。
6月3日,羥基氯喹 未能顯示 出对COVID-19預防的 疗效 。
6月15日, FDA 撤銷 羥氯喹的緊急使用授權。
6月15日,治療胃灼熱的Pepcide(法莫替丁)正在研究其對COVID-19患者的觀察到的臨牀益處。
在6月17日。 地塞米松是一種經過充分研究的類固醇, 似乎 可以通過抑制過度活躍的免疫反應来幫助嚴重的COVID-19病例。
在6月29日。 英國監管機構批准Opaganib的COVID-19的2/3期研究,作爲第一類SK2選擇性抑制劑,旨在探索多種適應症。
7月30日,BMJ發佈了"定期更新的covid-19的藥物治療:活的系統回顧和網絡薈萃分析"。
在9月3日。 Remdesivir治療中度COVID-19的3期试验顯示出溫和的結果,不確定性。
9月14日,由美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)主辦的雙盲、隨機、對照試驗中,巴利替尼加 雷米西韋改善住院COVID-19。
9月30日, Regeneron的研究性抗體雞尾酒 REGN-COV2,顯示它可以降低病毒載量和非住院患者COVID-19的症狀緩解時間。
10月7日, 禮來公司的在研抗體 Bamlanivimab(LY-CoV555)和Etesevimab(LY-CoV016)與Covid-19患者的 病毒載量、住院風險降低有關。
在10月8日。 ACTT-1試驗顯示,在冠狀病毒2019年住院的成人中,抗病毒藥物 雷米西韦在縮短康復時間(減少5天)和較少證據的下呼吸道感染方面優於安慰劑。
10月9日,在新的ACTT-2試驗中,雷德西韋加 巴利替尼可使住院COVID-19死亡率降低35%。
在10月22日。 美國首個獲得FDA完全批准的COVID-19 Tteatment是 吉利德科學公司的remdesivir(Veklury®),用於治療冠狀病毒疾病2019。
在11月9日。 FDA授予禮來公司治療冠狀病毒的研究性中和抗體 bamlanivimab(LY-CoV555) 緊急使用授權(EUA)。
On February 9th, 2021, US Food and Drug Administration (FDA) has issued an emergency use authorization (EUA) for combination bamlanivimab and etesavimab for the treatment of mild to moderate coronavirus 2019 (COVID-19) in adults and children aged 12 years and older (weighing at least 40 kg).
藥物發現合作的教訓?
正如Catharine I. Paules,MD;Hilary D. Marston,MD,MPH;Anthony S. Fauci,MD在NIH JAMA觀點中及時分享的那樣,我們知道2019-nCoV與MERS和SARS相似,這要歸功於快速的數據共享和國際合作。
"雖然MERS沒有引起SARS時的國際恐慌,但這種第二種高致病性人畜共患病毒的出現說明了這個病毒家族所帶來的威脅。2017年,WHO將SARS-CoV和MERS-CoV列入優先病原體名單,希望激發對CoVs的研究和開發對策。事實證明,世衛組織的行動是有先見之明的。2019年12月31日,中國當局報告說,中國武漢出現了一組肺炎病例,其中大部分患者報告說,他們接觸了一個出售多種活體動物的大型海鮮市場。懷疑出現了另一種病原性人畜共患HCoV,到2020年1月10日,來自上海公共衛生臨牀中心&公共衛生學院的研究人員及其合作者向公共數據庫發佈了2019-nCoV的完整基因組序列,爲疫情應對中的及時數據共享做出了表率。"
像《英國醫學雜誌》這樣的出版商(以及Wiley和Elsevier等其他出版商的聲援時刻)正在互聯網上免費提供有關冠狀病毒的信息,以刺激短期的全球應對努力,並支持長期研究,這與他們通常的付費內容商業模式不同。《英國醫學雜誌》也免費提供關於MERS和SARS的信息。
共享資源。
- 3月16日,由白宮號召創建的COVID-19開放研究數據集(CORD-19),由艾倫人工智能研究所、陳-扎克伯格倡議(CZI)、喬治城大學安全與新興技術中心(CSET)、微軟和美國國立衛生研究院的國家醫學圖書館(NLM)共同響應。
- 3月25日,《 COVID-19治療學加速器推出的由蓋茨基金會、惠康公司和萬事達卡公司共同發起。參與合作的公司包括BD、bioMérieux、勃林格殷格翰、百時美施貴寶、衛材、禮來、吉利德、葛蘭素史克、強生、默克(在美國和加拿大以外稱爲MSD)、默克KGaA、諾華、輝瑞和賽諾菲。各公司已同意分享其專有的 分子化合物 库,這些化合物已經有一定程度的安全性和活性數據。
- 在3月28日。 協作藥物發現(CDD發表COVID-19主蛋白酶(Mpro)活性片段數據集在 CDD金庫.這裏有一個 視頻預覽 以及關於如何獲取它的說明。這些是針對Mpro/COVID-19晶體結構的活性分子片段,由英國國家同步輻射科學設施Diamond Light Source与Dectris合作提供。
- STM擁有一份與冠狀病毒相關的免費研究數據列表,這些數據來自主要出版商。
- opencovid-19 。一個專門用於共享所有COVID-19事物的存儲庫,包括爲WEB和APP開發者提供數據流的API。
NIH資源分析COVID-19文獻。 COVID-19組合工具
- 國家實驗室、公司和大學組成的聯合體快速跟蹤計算時間的提案。
我們能夠防治流行病的獨特方法之一是利用我們人類每個人通過互聯網免費、全球和即時獲取信息,這是前人所沒有的。我們對這一機制在應對和研究方面的全部潛力只是觸及了表面。
分享和數據重用的一個例子: 來自Certara D360的評論旨在分享一些與優化COVID19候選療法的姿勢學相關的關鍵見解,這些見解是在數據的質量和及時可用性具有挑戰性的環境中優化抗感染姿勢學的嘗試中學習到的,特別是關注流感PK/PD,包括H5N1和pH1N1爆發的經驗。
合作的範圍可以是兩位科學傢俬下共享數據,也可以是與國際科學界公開共享數據。數量有其自身的質量。在疫情爆發的情況下,公開共享的信息可以讓對話與許多大腦(和技術)迅速平行地共同發展--當更多的數據、分析和見解也及時共享時。
當需要及時響應時,協同共享數據可以加快學習的速度。
在商業藥物發現領域內,即時共享有兩個平衡點。第一,來自不同藥物發現檢測的數據是異質的,複雜的,可能需要程序的元數據來理解。第二,數據共享,由於這種異質性需要複雜的工具(即共享結構活性關係,從一系列初級和二級高通量把屏幕上運行的數十萬化合物,在9個濃度,一式三份是不像說分享一個喜歡在Facebook上瑣碎)。儘管如此,合作可能是藥物發現效率實現量級飛躍的關鍵。
開放數據(和思想)共享是科學文獻的目的。隨着印刷術的出現,科學文獻成爲一種更加全球性的現象。
今天,我們認爲互聯網是理所當然的,然而,能夠在全球範圍內即時分享信息,可以說是我們人類最根本的模式轉變。我們不再是螞蟻,而是蟻羣。我們可以從新興的、集體智慧的藝術中學習。我們的備忘錄以www的速度旅行,協調我們的集體思維,是我們對古老的無情的突變、選擇和橫向基因轉移機制的競爭優勢。我們口袋裏的王牌是集體學習和即時分享集體學習成果的能力。原核生物的學習和信息傳遞速度是固定的(每種情況下都不一樣,但總體上是比喻)。人類把我們的智慧與互聯網結合起來,就有可能實現無上限的加速學習。
加速學習的下一個層次是通過網絡平臺將計算機和算法整合在一起。不僅是我們自己的CDD Vault,它通過安全的數據共享來平衡保護知識產權,同時促進最大程度的合作......而且是所有連接的基於網絡的科學數據共享平臺(大多數由我們的公共資助,政府協調的努力,如PubMed,GenBank,ChEMBL,KEGG,和PubChem,提到的只是少數的許多影響,基於網絡的科學數據共享平臺)。還有一些極具影響力的、基於社區的努力,比如,維基百科(以及它同樣重要的表兄DBpedia)。隨着時間的推移,我們可以也會更好地合作。
包括2019-nCoV在內的一些病毒性疾病需要加快數據共享和發現。
"由於目前還沒有有效的治療方法和疫苗,應對CoVs嚴重感染的最佳方法是控制傳染源、早期診斷、報告、隔離、支持性治療,並及時發佈疫情信息,避免不必要的恐慌。對個人而言,做好個人衛生、戴好口罩、保持通風、避免去人多擁擠的地方,有助於預防CoVs感染。1”
值得一提的是,2019-nCoV診斷試劑盒發展迅速,目前已有不少試劑盒上市。
與應對上次埃博拉疫情一樣,在這次2019-nCoV疫情之後,我們需要考慮監測和應對的一般解決方案。我們唯一可以確定的是,下一次會略有不同。對此,我們的戰術和工具可以通過更大的、網絡協調的合作,在每一次新的疫情中變得更好。
在不久的將來,我們不難想象,當新興的數據和協議以FAIR(Findable、Accessible、Interoperable、Reusable)的標準化格式來代表並行計算機分析的時候。3Bioportal已經爲新的冠狀病毒提供了標準化的、精確定義的術語。後代將能夠更好、更快、更長遠、更智能地進行合作。4我們是一起的。
COVID-19的症狀、診斷和治療。
目前,快速生成的2019-nCoV序列和診斷信息均已在Virological.org上公開。
1月24 日,中國武漢41例ICU患者感染2019-nCoV的臨牀特徵公佈。這些患者有肺炎,胸部CT發現異常,並且出現了"細胞因子風暴",血漿中IL2、IL7、IL10、GSCF、IP10、MCP1、MP1A和TNFα的水平較高。這些數據只是來自ICU的患者,顯然大多數感染者並不在ICU。
1月29日, 對武漢市首批425名患者進行分析,結果顯示,中位年齡爲59歲,平均潛伏期爲5.2天,R0估計爲2.2。
1月31日,《新英格蘭醫學雜誌》發表報告,詳細介紹了美國首例2019-nCoV的識別、診斷、臨牀過程和處理情況。
2月3日,泰國醫生報告了用流感和HIV藥物聯合治療感染者的可喜結果。
2月6日,《美國醫學會雜誌》發表了一篇文章,爲臨牀醫生提供了重要信息,包括指導美國調查中患者(PUI)評估的標準。
3月11日, 克利夫蘭診所總結了目前科維德-19與普通感冒和流感相比的症狀數據。
3月18日, 中國的研究表明,消化道症狀是康復結果的指標。研究表明,在出現呼吸道症狀之前,消化道症狀可以作爲高危患者的早期預警。
3月19日,在不需要實驗室設備或人員的情況下,可從血滴中進行15分鐘的抗體檢測(CoronaCheck™)。 20/20 GeneSystems, Inc.該測試旨在識別對SARS-CoV-2有免疫反應的人。
3月21日, FDA爲 Cepheid Xpert Xpress SARS-CoV-2檢測的 護理點COVID-19診斷儀頒發了首個緊急使用授權,該診斷儀將在數小時內提供結果,而不是像現有的檢測儀那樣在數天內提供結果,該公司計劃在3月30日前推出。
3月23日, FDA放寬了對具有風險評估和緩解策略(REMS)的藥物的實驗室檢測和成像要求,要求採取此類措施,以確保患者在COVID-19大流行期間獲得某些藥物。
3月28日, 雅培ID Now平臺推出的一種新的5分鐘COVID-19測試,可以在醫生辦公室運行,被FDA批准爲緊急使用。
4月1日,FDA批准緊急使用15分钟的抗體免疫測試,由 Cellex描述爲qSARS-CoV-2 IgG/IgM快速檢測。
4月21日, LabCorp的COVID-19家用自檢試劑盒獲得FDA批准。
在5月3日。 羅氏的COVID-19抗體檢測,精度高,獲得FDA緊急使用。
5月18日, FDA将居家冠狀病毒檢測採集試劑盒的緊急使用授權授權給了Everlywell ,而且是第一個不與特定實驗室相關聯的授權。
在6月25日。 FDA授權15分鐘抗體檢測試劑盒。
在8月15日。 FDA緊急授予耶魯大學開源的唾液檢測方法COVID-19授權。
參考文獻
- 冠狀病毒:基因組結構、複製和發病機制。Chen Y, Liu Q, Guo D. J Med Virol.2020 Jan 22. doi: 10.1002/jmv.25681.Review.PMID: 31967327
- 冠狀病毒感染--不僅僅是普通感冒。Paules CI, Marston HD, Fauci AS.JAMA.2020 Jan 23.2020年1月23日。 doi:10.1001/jama.2020.0757。PMID:31971553.
- The FAIR Guiding Principles for scientific data management and stewardship.Wilkinson,M.,Dumontier,M.,Aalbersberg,I.等人,《科學數據》3,160018(2016)。//doi.org/10.1038/sdata.2016.18。
- Long Now基金會建議我們使用02020這個日期來考慮更長遠的問題,而不是更傳統的2020年(http://longnow.org/)。