爲什麼使用ppc蛋蛋彩票平台app而不是pc蛋蛋彩票平台app會改變你的生活?

2019年11月21日
(原載於2014年7月8日;更新於2019年11月21日)

爲什麼使用ppc蛋蛋彩票平台app而不是pc蛋蛋彩票平台app會改變你的生活(專題圖片)。

 

馬克-納弗爾博士的辦公桌上。
Facile Therapeutics, Inc.聯合創始人兼CEO。

 

相當多的CDD Vault用戶使用pc蛋蛋彩票平台app值來存儲和分析他們來自體外檢測的劑量反應數據。現在CDD Vault的自動計算擴展支持計算pCI50值,我想說服pc蛋蛋彩票平台app的用戶考慮改用ppc蛋蛋彩票平台app,以及爲什麼它會讓你的生活更輕鬆(從長遠來看),只是讓你成爲一個更優秀的人。

我曾在兩家小型生物技術公司工作過,在那裏我同時負責生物學和信息學,因此能夠"強迫"使用ppc蛋蛋彩票平台app值而不是pc蛋蛋彩票平台app值。你會以爲我說從現在開始我們將把蟲子當午餐吃。這是一場艱苦的戰鬥,有一個學習曲線,但半年後,大家都習慣了,一致認爲這樣更好,不會再回去了。哦,對了,這只是普通的"正確的事情"。

首先是pc蛋蛋彩票平台app是什麼?

pc蛋蛋彩票平台app的測量值告訴我們,一種藥物能夠抑制特定生物過程50%的濃度。例如,如果化合物A在5 nM的濃度下能夠抑制配體與某一受體結合的50%,那麼它的pc蛋蛋彩票平台app值就是5 nM。一個密切相關的概念是EC50值,即藥物誘導生物過程的效力。

那什麼是ppc蛋蛋彩票平台app呢?簡單來說就是pc蛋蛋彩票平台app值的負對數,單位是摩爾。請看。

  • 1 µM的pc蛋蛋彩票平台app爲10-6M,即ppc蛋蛋彩票平台app=6.0。
  • 1 nM的pc蛋蛋彩票平台app爲10-9M,即ppc蛋蛋彩票平台app=9.0。
  • 10 nM的pc蛋蛋彩票平台app爲10-8M,即ppc蛋蛋彩票平台app=8.0。
  • 100 nM的pc蛋蛋彩票平台app爲10-7M,即ppc蛋蛋彩票平台app=7.0。
  • 30 nM的pc蛋蛋彩票平台app爲3×10-8M,也就是10-7.5M,即ppc蛋蛋彩票平台app=7.5。

你看到一個模式嗎?你是做藥物研發的... 你從高中時打翻畢業圓柱體開始就一直在研究pH值。在實驗室工作的時候,你有沒有說過這個溶液的酸度是10μM(10-5M)[H+]?當然沒有。你說的是pH值爲5的溶液,而且你沒有費力地在腦海中進行反演計算......也就是說,你沒有試圖將7.5的pH值轉換爲30 nM[H+]。那是因爲你已經訓練自己用pH值來思考,以及水溶液的酸度是一個對數函數的事實。 實驗中的pH值從1到2到3,而不是10毫摩爾到20毫摩爾到30毫摩爾[H+]。

這正是你應該考慮pc蛋蛋彩票平台app值的方式(或者在測試激動劑時,EC50值)。酶或細胞的劑量依賴性抑制(或激活)是一種對數現象(關於化合物濃度),所以這樣看待數據更有意義。如果你看一下大製藥公司的論文,你會注意到,他們更多的時候是以ppc蛋蛋彩票平台app而不是pc蛋蛋彩票平台app來報告抑制作用。

那麼,你應該因爲默克公司這樣做就這樣做嗎?不,所以我們來討論一下爲什麼它正確的方式(以及爲什麼默克、GSK等使用它)。

劑量反應曲線

當您壓縮您的劑量響應數據時,您正在對測試化合物的濃度(最終以摩爾爲單位)擬合您的響應(例如0-100%,以保持簡單)。但是,如果您仔細觀察您正在運行曲線擬合的方程(四參數Logistic函數,也稱爲sigmoid函數),正在計算的是響應與化合物濃度的對數

山丘方程

其中y是你在化合物濃度x下測得的反應,頂部是沒有抑制劑時的反應(也就是最大漸變值),底部是酶(或細胞)被完全抑制時的反應(也就是最小漸變值)。當然,pc蛋蛋彩票平台app就是拐點(頂點和底點的中間點),也就是你要求的值。

所以曲線擬合實際上是求解對數pc蛋蛋彩票平台app,而不是pc蛋蛋彩票平台app。如果你想知道擬合的誤差,你可以得到一個圍繞pc蛋蛋彩票平台app對稱的標準誤差(SEM)。但如果你開始把ppc蛋蛋彩票平台app的值改成pc蛋蛋彩票平台app,這個誤差就會變得不對稱,沒有意義。

你必須回去做反日誌,才能得到pc蛋蛋彩票平台app。而現在有了電腦和Excel,這很容易。所以"大家都會做"。但是你在走這"簡單的一步"的時候,你會損失很多。優勢是什麼?會給你的生活帶來怎樣的改變?

首先,思考數據的呈現方式和重要的數字(你是會注意重要的數字的,對吧?)。想一想如何呈現一系列弱效到強效化合物的pc蛋蛋彩票平台app值。你的表格可能是這樣的。

pc蛋蛋彩票平台app_table

很難在同一張表格上審查效力範圍廣泛的化合物的數據。用大多數文本編輯器或文字處理程序,很難讓數字在小數點周圍排隊(他們應該這樣做,使其最易讀)。你的重要數字也是滿天飛。不專業。

現在這裏是同樣的數據,表中顯示的是ppc蛋蛋彩票平台app值。

ppc蛋蛋彩票平台app_CDD_Vault

看這多幹淨。都是圍繞着小數點排隊,不需要額外的努力,而且它們的重要數字數量都是一樣的。最重要的是,你能更好地感受到它們的相對效力。你更願意在項目團隊會議上展示哪一個?

現在看化合物I和J,按線性pc蛋蛋彩票平台apps,思路是"兩倍的效力"。但看看ppc蛋蛋彩票平台apps。差異不是很大......這是正確的。pc蛋蛋彩票平台app是一個對數函數......差異需要用對數差異來考慮。

另一個重要的優勢是在你試圖開始獲得化合物效力的平均值時實現的。平均pc蛋蛋彩票平台app值的正確方法是取pc蛋蛋彩票平台app值的幾何平均值,而不是算術平均值。相反,幾何平均數可以通過確定n個值的乘積來計算,然後取乘積的n根。因此,如果你的三個值分別是4、5、6 µM,那麼幾何平均數是。

幾何平均數

請注意,它與算術平均值(當然是5 µM)不同。然而,如果您使用ppc蛋蛋彩票平台apps,您可以很容易地計算出pc蛋蛋彩票平台app值的幾何平均值。這是因爲幾何平均值也是pc蛋蛋彩票平台app值對數的算術平均值。

當你爲你的劑量反應曲線選擇化合物濃度時,請記住這種對數思維。一般的趨勢是以5爲因子:1 nM、5 nM、10 nM等。但由於您現在是專業人員,並且在對數土地上工作,您最好在大約3的因子中工作,這大約是半個對數。也就是說,1 nM,3 nM,10 nM,等等。這讓你在對數劑量反應曲線上有更好的間距。見下圖。這是一種有效轉化爲體內研究的做法:你在1、3和10 mg/kg工作時,而不是在1、5和10 mg/kg工作時,可以得到更好的間距。

作爲說明,請看下面的圖。這是一個理論圖,數據被擬合到pc蛋蛋彩票平台app方程上,底部=0,頂部=100,pc蛋蛋彩票平台app=100,希爾斜率=1。在左邊的圖中,化合物的濃度是線性選擇的(1、5、10、50等)。相反,在左邊的圖中,點是以對數方式選擇的(1,3,10,30等)。請注意,右側圖中的點是如何均勻排列的,而左側幻燈片中的點則是叢生的。由於您在創建劑量-反應曲線時的目標是儘可能多地對"劑量空間"進行採樣,因此將劑量基於對數間隔可以獲得更好的採樣。哪一個顯示了更好的實驗設計?哪種圖能讓你對結果更有信心?你更願意在項目評審時展示哪個?

pc蛋蛋彩票平台app_plots

 

 

還是不相信?這裏有5個具體的原因,爲什麼用ppc蛋蛋彩票平台app代替pc蛋蛋彩票平台app會改善您的劑量反應故事?

從pc蛋蛋彩票平台app切換到ppc蛋蛋彩票平台app會讓你改變你對數據和實驗設計的思考方式。它會鼓勵你用對數的方式思考你的效價數據,而不再考慮算術尺度。從根本上說,劑量依賴性抑制是一種對數現象,所以這樣想更有意義。

 

1.ppc蛋蛋彩票平台app會鼓勵你以對數的方式看待體外檢測數據。

想一想,當你繪製你的pc蛋蛋彩票平台app值--你的效價數據時。你使用一些系統進行曲線擬合,這些系統都使用pc蛋蛋彩票平台app方程。但是,如果你鑽進被子裏,看看實際擬合的方程,你就會發現,它實際上是用你的藥物濃度的對數來確定pc蛋蛋彩票平台app值的對數。軟件可能會給你報告一個pc蛋蛋彩票平台app值,但它是從對數pc蛋蛋彩票平台app值反過來轉換的。

這個想法是,當你用ppc蛋蛋彩票平台app而不是pc蛋蛋彩票平台app看電子實驗筆記本上的數據時,從微摩爾抑制劑到納摩爾抑制劑的過渡更平滑,藥效值之間的間隔更有意義。

 

2.ppc蛋蛋彩票平台app將使您以一種易於閱讀的形式呈現體外檢測數據。

當你使用ppc蛋蛋彩票平台app時,你幾乎可以使用兩個有意義的數字來涵蓋微摩爾和納摩爾的效力。你在點前有一個數字,點後有一個數字,就是這樣。

這有什麼好的?現在您的聽衆可以把注意力集中在SAR上,而不用再做心理體操來理解您的pc蛋蛋彩票平台app值。

 

3.ppc蛋蛋彩票平台app將使您的體外檢測數據的平均化變得簡單和直觀。

比方說,你有一個糟糕的一天。你已經得到了以下三個重複的相同的pc蛋蛋彩票平台app測定。1mM, 10mM, 和5mM.如果你計算算術平均值,你得到的平均pc蛋蛋彩票平台app爲3.5 mM,但這是不正確的。平均pc蛋蛋彩票平台app數據的正確方法是使用幾何平均值,因爲你的工作是一個指數值,結果是3.7 mM(跳過複雜的數學後)。

但是,如果你使用ppc蛋蛋彩票平台apps,你可以避免做幾何平均數的計算,你可以只取ppc蛋蛋彩票平台app值的算術平均數,因爲你已經在一個對數空間。 

你可以通過對pc蛋蛋彩票平台app做幾何平均來做困難的事情,也可以通過對你的ppc蛋蛋彩票平台app值做算術平均來做聰明而簡單的事情。

 

4.ppc蛋蛋彩票平台app和對數思維會改善你規劃實驗的方式。

在你開始拿出試管做實驗之前,使用ppc蛋蛋彩票平台app就會有所幫助。

例如,你通常會設置半年稀釋曲線,如1000、500、100等?你是否注意到,當你在對數化合物濃度刻度上繪製數據時,你的數據點是一團一團的,而且間距不均勻?那是因爲5在對數刻度上不是1和10的一半。 

然而,如果你是對數思維,就像使用ppc蛋蛋彩票平台app鼓勵你一樣,你會意識到,一和十之間的一半數字實際上是三左右。然後,你可以設置你的稀釋度,所以它是1000,300,100,30等,這將使你的數據點很好地下降,並平滑的點的間距,因爲他們沿着曲線下降。這是一種更漂亮的採樣濃度空間的方法,同樣的工作量可以得到更可靠的數據。這不僅適用於體外實驗,也適用於體內實驗。

 

5.ppc蛋蛋彩票平台app和對數思維會提高你看數據的可靠性。

報告pc蛋蛋彩票平台app測定的可靠性是很複雜的。你可能很熟悉標準誤差,但另一種不太常見但更有用的方法是95%置信區間,它爲你提供了95%的機會,你的真實值將在這個範圍內。

如果你使用現代的曲線擬合軟件,你會注意到它會報告pc蛋蛋彩票平台app的95%置信區間,但不會報告標準誤差。這是因爲算術值(pc蛋蛋彩票平台app)的標準誤差對於對數數據沒有意義。使用這種錯誤的方法會給你帶來不正確的結果,比如負的pc蛋蛋彩票平台app值。

什麼是pc蛋蛋彩票平台app負值?答案是你應該尖叫,因爲沒有這種東西。這是當你開始在算術空間中思考一個對數值時發生的錯誤類型。

 

綜上所述,考慮對數的價值,並考慮在你的發現工作中使用ppc蛋蛋彩票平台app(或pEC50)值。真的......它可以改變你的生活。

 


本博客由CDD Vault社區成員撰寫。CDD Vault是一個託管的藥物發現信息學平臺,可以安全地管理私人和外部生物和化學數據。它提供的核心功能包括化學註冊結構活性關係、生物活性關係等。 化學品庫存電子實驗室筆記本功能!

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